Die Rolle des Mineralokortikoid-Rezeptors bei nicht-genotropen Aldosteronwirkungen
Final Report Abstract
Aldosteron spielt eine wichtige Rolle bei der Regulation von Salz- und Wasserhaushalt sowie bei pathologischen kardiovaskulären und renalen Verändenrugen. Wie für andere Steroide wurden für Aldosteron Effekte beschrieben, die nicht auf einem direkten genomischen Mechanismus beruhen. Es liegt also ein dualer Wirkmechanismus vor: genomisch und nicht-genotrop. Wie auch von uns gezeigt, werden nicht-genotrope Effekte teilweise durch den klassischen humanen Mineralokortikoid-Rezeptor (MR) vermittelt und hängen vom „Crosstalk" mit dem Epidermal Growth Factor-Rezeptor (EGFR) ab. Im Rahmen dieses Projektes konnten wir zeigen, dass (i) die EF-Domänen des MR die nichtgenotrope Aktivierung von MAP-Kinasen und die Interaktion mit dem EGFR vermitteln, (ii) eine kleine Subpopulation des MR an der Plasmamembran mit dem EGFR kolokalisiert ist und möglicherweise eine Signalmikrodomäne bildet, (iii) die nicht-genotrope Interaktion mit der Phosphatase Calcineurin (PP2B) jedoch mindestens noch der Domäne D bedarf, (iv) die MAPK-Aktivierung zur veränderten CoIlagen-III-Homöostase beiträgt jedoch nicht zur Interferenz mit dem API oder NFkB-Signalweg, (v) die PP2B-Aktivierung den CREB-Signalweg und damit u.a. die G6PDH-Expression negativ beeinflusst, (vi) die Modulation der transkriptionellen MR-Aktivität durch z.B. Ca2+, cAMP oder MAPK über die AB-Domänen verläuft.
Publications
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