Identifikation von Schlüsselgenen in der Pathogenese des Multiplen Myeloms durch gesamtgenomische DNA-Methylierungsanalysen
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Epigenetisch und genetisch ist das multiple Myelom durch einen hohen Grad an Heterogenität ausgezeichnet. Wegen der Vielzahl der epigenetischen und genetischen Veränderungen ist eine Identifikation von Läsionen mit direktem Bezug zur Tumorbiologie erforderlich. Zudem ist die Entwicklung von zeitgemäßen diagnostischen Tests für genetische und epigenetische Marker mit validiertem prognostischem und/oder prädiktivem Wert erforderlich, um die diagnostischen Grundlagen für neue risikostratifizierte oder zielgerichtete Therapien zu schaffen. Im Rahmen dieses Projektes wurden epigenetisch regulierte Regionen mit prognostischer und potentiell tumorbiologischer Relevanz identifiziert. Genomweite DNA Methylierungsanalysen von 159 Myelomproben von Patienten der MRC Myeloma IX Studie und integrative Analyse von DNA Methylierung, Genexpression und Patientenüberlebensdaten führten zur Identifikation prognostisch relevanter DNA Methylierung in den regulatorischen Regionen der Gene GPX3, RBP1, SPARC und TGFBI. Diese Gene haben eine beschriebene tumorgiologische Relevanz und ihre epigenetische Regulation könnte einen Einfluss auf die Aggressivität des Tumors ausüben, z.B. durch Modulation der Tumor-Stroma-Interaktion. Die prognostische Relevanz der identifizierten Regionen wird z.Zt. in einer unabhängigen Gruppe von über 400 Studienpatienten validiert. Potentiell könnte die DNA Methylierungsanalyse validierter prognostisch relevanter Regionen zur Risikostratifizierung oder Identifikation von Patienten für epigenetische Therapien dienen. In einem weiteren Projekt wurde die epigenetische „Umprogrammierung“ durch die Histonmethyltransferase MMSET beim t(4;14) Myelom mittels genomweiter DNA Methylierungsanalysen an primären Patientenproben untersucht. Die identifizierte MMSET-spezifische DNA Methylierung betrifft funktionelle Regionen, die bei nichtt(4;14) Myelomen im Rahmen der Tumorprogression epigenetisch modifiziert werden. MMSET-induzierte DNA Methylierung könnte somit funktionell zur aggressiven Tumorbiologie dieser genetischen Subgruppe beitragen und selbst ein therapeutisches Ziel darstellen. Ein weiteres Projekt beschäftigte sich mit der Entwicklung eines PCR-basierten diagnostischen Tests zur Detektion validierter genetischer Aberrationen mit prognostischer Relevanz beim Myelom. Der neuartige Test wurde mithilfe von Myelomproben von 252 Studienpatienten der MRC Myeloma IX Studie bezüglich Sensitivität und Spezifität validiert. Zusätzlich wurden bereits über 800 Patientenproben der NCRI Myeloma XI Studie mit dem Test untersucht und die bekannte prognostische Relevanz der identifizierten genetischen Aberrationen bestätigt. Somit steht eine validierte Alternative zur klassischen Fluoreszenz in situ Hybridisierung für die Detektion prognostisch relevanter genetischer Aberrationen beim Myelom zur Verfügung.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Genome-Wide Methylation and Gene Expression Analyses Identify Patients at High and Low Risk of Disease Progression. Annual Meeting of the American Society of Hematology (ASH) 2012
Martin F Kaiser, David C Johnson, Brian A Walker, Ping Wu, Christopher P Wardell, Faith E Davies, Gareth J Morgan
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How to use new biology to guide therapy in multiple myeloma. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2012;342-9
Morgan GJ, Kaiser MF
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A Rapid and Robust Molecular Diagnostic Approach For Multiple Myeloma – Results From a Large Trial Cohort. Annual Meeting of the American Society of Hematology (ASH) 2013
Martin F Kaiser, Dil Begum, Paula Proszek, Nasrin Dahir, David Gonzalez de Castro, Charlotte Pawlyn, Annamaria Brioli, Suvi Savola, Walter Gregory, Roger G Owen, Graham H Jackson, Faith E Davies, Brian A Walker, Gareth J Morgan
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A TC classification-based predictor for multiple myeloma using multiplexed real-time quantitative PCR. Leukemia. 2013 Aug;27:1754-7
Kaiser MF, Walker BA, Hockley SL, Begum DB, Wardell CP, Gonzalez D, Ross FM,Davies FE, Morgan GJ
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Discovery Of Genome Wide Epigenetic Programming In t(4;14) Multiple Myeloma and In The Progression From Myeloma To Plasma Cell Leukemia Via Methyl Binding Domain Protein Capture and Sequencing. Annual Meeting of the American Society of Hematology (ASH) 2013
Martin F Kaiser, Alexander Murison, Christopher P Wardell, David C Johnson, Charlotte Pawlyn, Fabio Mirabella, Kerry Fenwick, Iwanka Kozarewa, Faith E Davies, Brian A Walker, Gareth J Morgan
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Global methylation analysis identifies prognostically important epigenetically inactivated tumor suppressor genes in multiple myeloma. Blood. 2013 Jul 11;122:219-26
Kaiser, Martin F.; Johnson, David C.; Wu, Ping; Walker, Brian A.; Brioli, Annamaria; Mirabella, Fabio; Wardell, Christopher P.; Melchor, Lorenzo; Davies, Faith E. & Morgan, Gareth J.
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Intraclonal heterogeneity is a critical early event in the development of myeloma and precedes the development of clinical symptoms. Leukemia. 2013 Jul 2 [Epub ahead of print]
Walker, B. A.; Wardell, C. P.; Melchor, L.; Brioli, A.; Johnson, D. C.; Kaiser, M. F.; Mirabella, F.; Lopez-Corral, L.; Humphray, S.; Murray, L.; Ross, M.; Bentley, D.; Gutiérrez, N. C.; Garcia-Sanz, R.; San Miguel, J.; Davies, F. E.; Gonzalez, D. & Morga
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The CCND1 c.870G>A polymorphism is a risk factor for t(11;14)(q13;q32) multiple myeloma. Nat Genet. 2013 May;45(5):522-5
Weinhold, Niels; Johnson, David C; Chubb, Daniel; Chen, Bowang; Försti, Asta; Hosking, Fay J; Broderick, Peter; Ma, Yussanne P; Dobbins, Sara E; Hose, Dirk; Walker, Brian A; Davies, Faith E; Kaiser, Martin F; Li, Ni L; Gregory, Walter A; Jackson, Graham H; Witzens-Harig, Mathias; Neben, Kai; Hoffmann, Per; ... & Hemminki, Kari
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Single-cell genetic analysis reveals the composition of initiating clones and phylogenetic patterns of branching and parallel evolution in myeloma. Leukemia ; preview online January 10, 2014
Melchor, L.; Brioli, A.; Wardell, C. P.; Murison, A.; Potter, N. E.; Kaiser, M. F.; Fryer, R. A.; Johnson, D. C.; Begum, D. B.; Hulkki Wilson, S.; Vijayaraghavan, G.; Titley, I.; Cavo, M.; Davies, F. E.; Walker, B. A. & Morgan, G. J.
