Untersuchungen zur Pathogenese des CHARGE Syndroms

• Antragstellerin: Professorin Dr. Silke Pauli
• Fachliche Zuordnung: Humangenetik
• Förderung: Förderung von 2011 bis 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 192653299

Das CHARGE Syndrom ist ein autosomal dominantes Dysmorphiesyndrom, bei dem vermutet wird, dass ein Großteil der beobachteten Fehlbildungen auf eine Störung in der Neuralleistenzellentwicklung zurück zu führen ist. Wir konnten in Vorarbeiten mittels einer genomweiten Microarray Expressionsanalyse an Wildtyp und Chd7 defizienten Mausembryonen (Stadium E9.5) eine große Zahl von Chd7 Zielgenen identifizieren, die eine Funktion in der Neuralleistenzellentwicklung und -migration aufweisen. Im hier vorgelegten Fortsetzungsantrag sollen nun die molekularen Pathomechanismen an Chd7 defizienten Neuralleistenzellen analysiert und die von uns identifizierten fehlregulierten Gene in einen globalen Zusammenhang gebracht werden. Die Identifizierung von regulatorischen Netzwerken und das korrigierende Eingreifen an spezifischen Stellen, welches ein wichtiger Aspekt für die Etablierung von Therapieoptionen darstellen könnte, sollen im Fokus der Arbeiten stehen. Für das chemotaktische Neuralleistenzell-Lenkungsmolekül Sema3a haben wir bereits funktionelle Studien durchgeführt, die darauf hinweisen, dass Mutationen in diesem Gen eine modifizierende Wirkung auf den klinischen Phänotyp des CHARGE Syndroms ausüben könnten. Daher möchten wir zusätzlich im vorgelegten Fortsetzungsantrag diese Hypothese anhand von tierexperimentellen Arbeiten, Zellkulturtechniken und einem SEMA3A-Mutationsscreening bei CHD7 mutationstragenden mild und schwer betroffenen CHARGE Patienten abklären.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen