Einfluss der simultanen PTK6- und HER2-RNA-Interferenz auf die Tumorprogression beim Mammakarzinom
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Das Mammakarzinom ist in der westlichen Welt die führende Krebstodesursache bei Frauen. Da die zurzeit verfügbaren zielgerichteten Therapien auf wenige Untergruppen limitiert und die übrigen auf systemische Behandlungen, mit starken Nebenwirkungen, angewiesen sind, bedarf es zusätzlicher Therapieansätze. Bei vielen Mammatumoren besteht eine signifikante Assoziation zwischen der co-Überexpression zweier tumorfördernder Signalproteine: Humaner Epidermaler Wachstumsfaktorrezeptor (HER) 2 und Proteintyrosinkinase (PTK) 6. Bisher gibt es eine HER2-gerichtete Therapie (Trastuzumab) bei HER2-positiven Tumoren, von denen jedoch ein Teil Resistenzen entwickelt. Eine PTK6-gerichtete Behandlung existiert noch nicht. Innerhalb dieses Projektes hat die simultane RNAi (co-RNAi) im Vergleich zur RNAi von HER2 oder PTK6 zu einer additiv und signifikant reduzierten Aktivierung tumorfördernder Signalwege über MAPKs, STAT3, Akt und PTEN in drei Mammakarzinomzelllinien geführt. Die Induktion des Zellzyklusinhibitors p27Kip1 war infolge der co-RNAi stärker als nach der Einzel-RNAi und resultierte in einer signifikant und additiv reduzierten Zellproliferation. Darüber hinaus führte die co-RNAi in einer stärker verminderten Migration bzw. Invasion der Mammakarzinom-Zellen in vitro. Die in vivo Tierexperimente demonstrierten eine sehr starke und signifikante Reduktion des Xenograftwachstums bereits infolge der Einzel-RNAi von HER2 oder PTK6 in allen drei Zelllinien. Die PTK6-RNAi hemmte bei den intrinsisch Trastuzumab-resistenten JIMT-1 Zellen das Xenograft-Wachstum signifikant und könnte einen vielversprechenden Therapieansatz bei Trastuzumab-resistenten Tumorzellen darstellen. Die co-RNAi führte in vivo ebenfalls zu einer starken und signifikanten Wachstumshemmung aber nur in einer der drei Zelllinien zu einem additiven und signifikanten Effekt und weist auf einen zelllinien-abhängigen Mechanismus hin. Bei der co-RNAi werden nicht nur direkte über HER2- und PTK6-aktivierte Signalwege gehemmt, sondern auch assoziierte Signalkaskaden, die über Interaktionen mit EGFR/HER1-, HER3- und IGF-1R-vermittelt werden. Diese sind in vielen Tumortypen oft überexprimiert und die simultane Inhibition von HER2 und PTK6 könnte zu einer effizienteren Therapie von Mammatumoren beitragen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Simultaneous and stable RNAi of HER2 and PTK6 led to synergistic reduction of cancer progression in breast cancer cells. Advances in Breast Cancer Research: Genetics, Biology, and Clinical Applications, 12.-15.10.2011, San Francisco, USA
Ludyga N, Anastasov N, Mengele K, Schmitt M, Höfler H, Aubele M
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Enhanced reduction of malignancy and tumor progression of human breast cancer cells due to co-silencing of HER2 and PTK6. EORTC - NCI - AACR International Conference on Molecular Targets in Cancer Therapeutics, 06. - 09.11.2012, Dublin, Ireland
Ludyga N, Anastasov N, Rosemann M, Höfig I, Seiler J, Braselmann H, Mengele K, Schmitt M, Höfler H, Aubele M
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Additively Reduced Tumor Progression of Breast Cancer Cells due to co-RNAi of HER2 and PTK6. Cancer Summit: Novel Approaches to Drug Discovery. 06.-08.11.2013, San Francisco, USA
Falkenberg N, Bashkueva K, Höfig I, Anastasov N, Höfler H, Aubele M
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Effects of Simultaneous Knockdown of HER2 and PTK6 on Malignancy and Tumor Progression in Human Breast Cancer Cells. Mol Cancer Res. 2013; 11(4):381-92
Ludyga N, Anastasov N, Rosemann M, Seiler J, Lohmann N, Braselmann H, Mengele K, Schmitt M, Höfler H, Aubele M
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Additive impact of HER2-/PTK6-RNAi on interactions with
HER3 or IGF-1R leads to reduced breast cancer progression
in vivo. MOLECULAR ONCOLOGY 9 (2015) 282-294
Falkenberg N, Anastasov N, Höfig I et al.
