Untersuchungen zum Mechanismus des LASP-1 vermittelten Adhäsion, Aggregation und Sekretion muriner Thrombozyten
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Die molekularen Mechanismen in Thrombozyten, die den arteriell-thrombotischen Erkrankungen zu Grunde liegen, sind auch heute noch unzureichend verstanden. Ein neuer und interessanter Partner in diesem Regulationsprozess ist das primär als Strukturprotein beschriebene LASP-1, dass sowohl von der cAMP-abhängigen Proteinkinase im inhibitorischen Signalweg als auch von der Src-Kinase nach Thrombozytenaktivierung phosphoryliert wird. Eigene Vorarbeiten in LASP-1 defizienten Mäusen zeigten, dass der Verlust des Proteins zu einem Blutungsphänotyp mit verlängerten Blutungszeiten, reduzierter Granulasekretion und Aggregationsdefekten führt. Die weiteren Untersuchungen an LASP-1 defizienten Thrombozyten konnten eine Rolle von LASP-1 an der Thrombozytenregulation jedoch nicht bestätigen. Für die Vorarbeiten wurde eine LASP-1 defiziente Mauslinie, die mittels gene-Trap generiert wurde verwendet. Untersuchungen an LASP-1 defizienten Thrombozyten aus Mäusen, die mittels homologer Rekombination generiert wurden ergaben, dass sich LASP-1 defiziente Thrombozyten nicht von Wildtypischen unterscheiden.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Nuclear import of LASP-1 is regulated by phosphorylation and dynamic protein-protein interactions. Oncogene. 2013 Apr 18; 32(16):2107-13
Mihlan, S.; Reiß, C.; Thalheimer, P.; Herterich, S.; Gaetzner, S.; Kremerskothen, J.; Pavenstädt, H. J.; Lewandrowski, U.; Sickmann, A. & Butt, E.
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Loss of tumor suppressor mir-203 mediates overexpression of LIM and SH3 Protein 1 (LASP1) in high-risk prostate cancer thereby increasing cell proliferation and migration. Oncotarget. 2014 Apr 27; 5(12): 4144-53
Hailer, Amelie; Grunewald, Thomas GP; Orth, Martin; Reiss, Cora; Kneitz, Burkhard; Spahn, Martin & Butt, Elke
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The sGC stimulator riociguat inhibits platelet function in washed platelets but not in whole blood. Br J Pharmacol. 2015 Nov;172(21):5199-210
Reiss, C.; Mindukshev, I.; Bischoff, V.; Subramanian, H.; Kehrer, L.; Friebe, A.; Stasch, J.‐P.; Gambaryan, S. & Walter, U.
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Erythrocytes do not activate purified and platelet soluble guanylate cyclases even in conditions favourable for NO synthesis. Cell Commun Signal. 2016 Aug 11;14(1):16
Gambaryan, Stepan; Subramanian, Hariharan; Kehrer, Linda; Mindukshev, Igor; Sudnitsyna, Julia; Reiss, Cora; Rukoyatkina, Natalia; Friebe, Andreas; Sharina, Iraida; Martin, Emil & Walter, Ulrich
