Einfluss von Tyrosinkinase-Inhibitoren auf das wachsende Skelettsystem

• Applicants: Professor Dr. Lorenz C. Hofbauer; Professor Dr. Meinolf Suttorp
• Co-Applicant: Professor Dr. Reinhold Erben
• Subject Area: Pediatric and Adolescent Medicine
• Term: from 2011 to 2018
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 194014548

Die chronisch myeloische Leukämie (CML) ist charakterisiert durch das Fusionstranskript BCR-ABL, welches für eine Tyrosinkinase (TK) mit gesteigerter Aktivität codiert. BCR-ABL dysreguliert multiple zelluläre Signalkaskaden, woraus hinreichend und notwendig das klinische Bild der CML resultiert. Mit der Einführung des TKInhibitors (TK-I) Imatinib wurde die mittlere Überlebensdauer der CML dramatisch verbessert. Die Wirkung von Imatinib und den nachfolgend aufgrund von Resistenzproblemen entwickelten „2nd-generation“ TK-I basiert auf der Blockade des aktiven Zentrums von BCR-ABL und konsekutiver Inhibition der Leukämiezellproliferation. TK-Is hemmen aber nicht nur BCR-ABL, sondern als „off target“ Effekt auch weitere am Knochenstoffwechsel beteiligte Enzyme. Bei einem Teil erwachsener Patienten fand sich unter Imatinibtherapie eine gesteigerte ossäre Mineralisationsdichte. Die im Kindesalter seltene CML wird ebenfalls erfolgreich mit Imatinib behandelt. Kürzlich berichteten drei Kasuistiken über eine massive Störung des Längenwachstums bei präpubertären Kindern mit CML unter Imatinib. Studien über den Einfluss von TK-I auf das wachsende Skelett sind bisher nicht publiziert. Beantragt wird die Untersuchung des Einflusses von (prä)klinisch eingesetzten TK-I auf das wachsende Skelettsystem im Modelsystem der juvenilen Ratte. Effekte an Röhrenknochen und Wirbeln werden morphologisch, biochemisch und mechanisch mit dem Ziel evaluiert, genauere Kenntnisse der Mechanismen und Ausprägung der Störungen im Knochenstoffwechsel und Knochenremodelling während chronischer TK-I-Exposition zu erlangen. Im humanen System sollen Kinder mit CML unter Imatinib Therapie regelmäßig auf Veränderungen im Knochenmetabolismus, der Entwicklung des Knochenalters und des Längenwachstums pubertätsstadienabhängig untersucht werden.

• DFG Programme: Research Grants
• International Connection: Austria
• Participating Persons: Dr. Ute Hempel; Professor Dr. Rolf Jessberger