Rolle des physiologischen Microenviroment im Knochenmark in der Pathogenese der akuten myeloischen Leukämie
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Bei der akuten myeloischen Leukämie (AML) kommt es aufgrund genetischer Veränderungen zu einer unkontrollierten Vermehrung sowie gestörten Ausreifung von Leukozyten im Knochenmark. In der Folge kommt es zu einer Verdrängung der normalen Blutbildung, was unbehandelt zum Tode des Patienten führt. Auch mit chemotherapeutischer Behandlung lässt sich nur ca. ein Drittel aller Patienten heilen, da viele Patienten ein Rezidiv der Erkrankung, also das Wiederauftreten der AML, erleiden. Hierbei überleben AML Zellen im Knochenmark die Chemotherapie, da sie hier in engem Kontakt zu anderen Zellen, z.B. Stromazellen (die im Knochenmark der AML vermehrt sind), stehen, die diese beschützen. Zusätzlich besteht im Knochenmark eine deutlich verminderte Sauerstoffkonzentration. Dieses Umfeld, in dem sich die AML Zellen aufhalten, wird als Microenvironment bezeichnet. Im Rahmen dieses Projektes konnte nun gezeigt werden, dass durch die AML der Sauerstoffgehalt im Knochenmark zwar nicht vermehrt erniedrigt wird, aber erst sehr niedrige Sauerstoffkonzentrationen von 1% O2 die biologischen Funktionen wie Wachstum und Zellteilung leukämischer Zellen beeinflussen, und zwar dahingehend, dass AML Zellen ihren Stoffwechsel und ihr Wachstum verlangsamen. Dies hat zur Folge, dass sie schlechter auf das Chemotherapeutika Cytarabin, die in der Therapie der AML verwendet werden, ansprechen. Verschiedene Mechanismen wurden identifiziert, wie vermehrte Bildung (p27Kip1) oder vermehrte Aktivierung von Enzymen (PI3K/Akt), die dafür verantwortlich sein könnten. Eine Hemmung dieser Enzyme könnte die Empfindlichkeit der AML Zellen für die Chemotherapie wiederherstellen. Da die AML keine einheitliche Erkrankung darstellt, sondern aus zahlreichen Untergruppen besteht, die durch ihre genetischen Veränderungen charakterisiert sind, wurde eine solche Untergruppe (sog. FLT3-ITD) eingehender bezüglich ihres Verhaltens bei reduzierter Sauerstoffkonzentration untersucht. Hier zeigte sich, dass die Expression des Proteins unter erniedrigter Sauerstoffkonzentration in Patientenproben herunterreguliert wird. Die genaueren Ursachen sowie die Auswirkungen auf die Leukämiezellen dieser Regulation müssen weiter untersucht werden, um die Funktion des Proteins in der Leukämie besser zu verstehen. In weiteren Teilprojekten konnte gezeigt werden, dass Stromazellen des Knochenmarks leukämische Zellen vor dem Immunsystem schützen können, das die Hypoxie ein generelles Phänomen darstellt, das auch für andere Gewebe als nur das blutbildende System relevant ist, und dass der Begriff des Microenvironment weiter gefasst werden muss als nur Stromazellen und Hypoxie. Zusammengefasst belegen diese Untersuchungen die Bedeutung des Microenvironments in der akuten myeloischen Leukämie, und zwar in einer Vielzahl von untersuchten biologischen Vorgängen. Weitere Untersuchungen sind jedoch nötig, um diese Interaktionen besser zu verstehen und dadurch therapeutische Ansatzpunkte zu identifizieren.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- Hypoxia and expression of hypoxia-related proteins in acute myeloid leukemia. Leuk Res. 2011;35(5):573-4
Fiegl M, Spiekermann K
- CD33 target validation and sustained depletion of AML blasts in long-term cultures by the bispecific T-cell-engaging antibody AMG 330. Blood. 2013 [Epub ahead of print]
Krupka C, Kufer P, Kischel R, Zugmaier G, Bögeholz J, Köhnke T, Lichtenegger FS, Schneider S, Metzeler KH, Fiegl M, Spiekermann K, Baeuerle PA, Hiddemann W, Riethmüller G, Subklewe M
(Siehe online unter https://doi.org/10.1182/blood-2013-08-523548) - Physiological hypoxia prevents bile salt-induced apoptosis in human and rat hepatocytes. Liver Int. 2013 [Epub ahead of print]
Hohenester S, Vennegeerts T, Wagner M, Wimmer R, Drolle H, Rieger C, Denk GU, Rust C, Fiegl M
(Siehe online unter https://doi.org/10.1111/liv.12368)
