Endotheliale Progenitorzellen bei entzündlichen Darmerkrankungen
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Bei Krebsleiden und bei Entzündungskrankheiten kommt es zur Versorgung des kranken Gewebes mit Nährstoffen zu einer Neubildung von Blutgefäßen, die man als Angiogenese bezeichnet. Eine Hemmung der Angiogenese ist ein möglicher therapeutischer Ansatz, der jedoch ein besseres Verständnis der zugrundeliegenden Mechanismen voraussetzt. Ziel dieses Projektes war es, die Mechanismen der Angiogenese in Modellen von zwei Entzündungskrankheiten zu untersuchen: Der akuten Graft-versus-Host-Krankheit (aGVHD) und der entzündlichen Darmerkrankung (IBD). Vor dem Projekt war es nicht bekannt, ob die Angiogenese bei der Einleitung von Entzündungen eine aktive Rolle spielt, oder ob Angiogenese nur als Folge der Entzündung im Gewebe auftritt. Wir konnten zeigen, dass die Angiogenese der Leukozyteninfiltration in experimentellen Modellen von aGVHD und IBD vorausgeht. Wir konnten der Angiogenese zugrundeliegende Mechanismen aufklären, deren Kenntnis z.B. für die Entwicklung von therapeutischen Substanzen verwendet werden kann. Zusätzlich konnten wir in Tiermodellen und an Patientenproben zeigen, dass bei aGVHD nicht nur Angiogenese stattfindet, sondern es auch zum Wachstum von Lymphgefäßen kommt, was man als Lymphangiogenese bezeichnet. In einem weiteren Schritt haben wir die Lymphangiogenese während der aGVHD mit einem Medikament (anti VEGFR-3 Antikörper) gehemmt und haben verminderte aGVHD, sowie ein verbessertes Überleben gefunden. Zusammenfassend haben wir erfolgreich die Mechanismen der Angiogenese bei aGVHD und IBD untersucht. Darüber hinaus konnten wir zeigen, dass das lymphatische Gefäßsystem als therapeutisches Ziel bei der aGVHD genutzt werden kann.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- Inflammatory neovascularization during graft-versus-host disease is regulated by αv integrin and miR-100. Blood. 2013 Apr 25;121(17):3307-1
Leonhardt F, Grundmann S, Behe M, Bluhm F, Dumont RA, Braun F, Fani M, Riesner K, Prinz G, Hechinger AK, Gerlach UV, Dierbach H, Penack O, Schmmitt-Gräff A, Finke J, Weber WA, Zeiser R
(Siehe online unter https://doi.org/10.1182/blood-2012-07-442665) - The endothelium in graft-versus-host disease and graft-versusleukemia. In: Blazar GSBR, ed. Immune Biology of Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation, 1st Edition, 2013
Penack O
(Siehe online unter https://doi.org/10.1016/B978-0-12-416004-0.00020-3) - Single-Nucleotide Polymorphisms Within the Thrombomodulin Gene (THBD) Predict Mortality In Patients With Graft-Versus-Host Disease. J Clin Oncol. 2014 Oct;32:3421-7
Rachakonda S, Penack O, Dietrich S, Blau O, Blau IW, Radujkovic A, Isermann B, Ho AD, Uharek L, Dreger P, Kumar R, Luft T
(Siehe online unter https://doi.org/10.1200/JCO.2013.54.4056) - A preclinical acute GVHD mouse model based on chemotherapy conditioning and MHC- matched transplantation. Bone Marrow Transplant. 2016 Mar;51(3):410-7
Riesner K, Kalupa M, Shi Y, Elezkurtaj S, Penack O
(Siehe online unter https://doi.org/10.1038/bmt.2015.279) - Initiation of acute Graft-versus-Host Disease by Angiogenesis. Blood 2017 Jan.
Riesner K, Shi Y, Jacobi A, Kraeter M, Kalupa M, McGearey A, Mertlitz S, Cordes S, Schrezenmeier JF, Mengwasser J, Westphal S, Perez-Hernandez D, Schmitt C, Dittmar G, Guck J, Penack O
(Siehe online unter https://doi.org/10.1182/blood.V128.22.4533.4533) - Lymphangiogenesis is a feature of acute GVHD, and VEGFR-3 inhibition protects against experimental GVHD. Blood 2017 Jan.
Mertlitz S, Shi Y, Kalupa M, Grötzinger C, Mengwasser J, Riesner K, Cordes S, Elezkurtaj S, Penack O
(Siehe online unter https://doi.org/10.1182/blood-2016-08-734210)
