Adenosin als Modulator der neuronalen Informationsverarbeitung im Bulbus olfactorius der Maus
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Ziel des Projektes war es, die Effekte von ATP und Adenosin auf Neurone des Bulbus olfactorius zu untersuchen. Da ATP-Rezeptoren, insbesondere P2X-Rezeptoren, schnell desensitisieren und bei langsamer Applikation von ATP über die Perfusion Desensitisierung eintritt, bevor effektive ATP-Konzentrationen im Gewebe auftreten, wurde ATP in Form von photoaktivierbarem, biologisch inaktivem „caged“ ATP inkubiert und durch Bestrahlung mit UV-Licht aktiviert. Die photolytische Freisetzung von ATP führte zur Erregung des neuronalen Netzwerkes gemessen an synaptischen Eingängen in Mitralzellen, Prinzipalneurone des Bulbus olfactorius. Die Erregung wurde durch P2Y1-Rezeptoren vermittelt. Sie erfolgte durch Aktivierung präsynaptischer Neurone, die hauptsächlich glutamaterg waren. Im Gegensatz zu ATP hyperpolarisierte die Badapplikation von Adenosin Mitralzellen und reduzierte dadurch deren Spontanaktivität. Der Effekt erfolgte über A1-Rezeptoren und blieb in A1-Rezeptor Knockout-Mäusen aus. Die adenosinvermittelte Hyperpolarisation wurde durch Aktivierung von Hintergrund-Kaliumkanälen bewirkt. Halothan und Bupivacaine inhibierten die Adenosin-induzierte Hyperpolarisation, wohingegen klassische Kaliumkanalblocker wie TEA, 4-AP und Barium keine Wirkung zeigten. Dies weist auf Twopore-domain-Kaliumkanäle (K2P) als Effektorproteine im Adenosin-Signalweg hin. K2P-Kanäle sind wenig charakterisiert und eine Modulation durch Adenosinrezeptoren wurde bislang noch nicht beschrieben. Die Reduktion der Spontanaktivität in Mitralzellen führte zu einer generellen Verringerung der Aktivität im neuronalen Netzwerk, gemessen an spontanen synaptischen Eingängen in Mitralzellen. Der Hauptbestandteil der synaptischen Eingänge stammt von Körnerzellen. Untersuchungen an Körnerzellen zeigten, dass Körnerzellen selbst nicht durch Adenosin gehemmt werden. Evozierte erregende synaptische Eingänge von Axonen olfaktorischer Rezeptorneurone in Mitralzellen wurden ebenfalls nicht durch Adenosin moduliert. Die durch Adenosin verringerte Spontanaktivität in Verbindung mit der gleichbleibenden evozierten Erregung, die dem sensorischen Signal bei Geruchsdetektion gleichkommt, führt zu einer Verbesserung des Signal-Rausch-Verhältnisses der Eingangs- Ausgangs-Beziehung der Mitralzellen. Ein zweiter Effekt von Adenosin war die Hemmung von präsynaptischen N- und P/Q-Typ Calciumkanälen in Mitralzellen an dendrodendritischen reziproken Synapsen mit Interneuronen wie Körnerzellen und Parvalbumin-Interneuronen. Dies führte zur verringerten Freisetzung von Glutamat aus Mitralzellen und folglich verringerten dendrodendritischen Inhibition (DDI) der Mitralzelle. Dieser Effekt trat sowohl bei NMDA-Rezeptor-vermittelter DDI, typisch für reziproke Synapsen mit Körnerzellen, als auch bei AMPA-Rezeptorvermittelten DDI, typisch für Parvalbumin-Interneurone, auf. Zusammenfassend verringert Adenosin die Netzwerkaktivität im Bulbus olfactorius durch die Aktivierung von Kaliumkanälen und die Hemmung von präsynaptischen Calciumkanälen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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P2Y1 receptor activation by photolysis of caged ATP enhances neuronal network activity in the developing olfactory bulb. Purinergic Signal. 2012 8:191-198
Fischer T, Rotermund N, Lohr C, Hirnet D
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Purinergic neuron-glia interactions in sensory systems. Pflugers Arch. 2014 466:1859-1872
Lohr C, Grosche A, Reichenbach A, Hirnet D
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Normal cerebellar development in S100B-deficient mice. Cerebellum. 2015 14:119-127
Bluhm B, Laffer B, Hirnet D, Rothermundt M, Ambree O, Lohr C
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Parkin cooperates with GDNF/RET signaling to prevent dopaminergic neuron degeneration. J Clin Invest. 2015 125:1873-1885
Meka DP, Müller-Rischart AK, Nidadavolu P, Mohammadi B, Motori E, Ponna SK, Aboutalebi H, Bassal M, Annamneedi A, Finckh B, Miesbauer M, Rotermund N, Lohr C, Tatzelt J, Winklhofer KF, Kramer ER
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Adenosine A1 receptor activates background potassium channels and modulates information processing in olfactory bulb mitral cells. The journal of physiology, Volume 596, Issue 4, 15 February 2018, Pages 717-733. First 2017
Natalie Rotermund, Svenja Winandy, Timo Fischer, Kristina Schulz, Torsten Fregin, Nadine Alstedt, Melanie Buchta, Janick Bartels, Mattias Carlström, Christian Lohr, Daniela Hirnet
