Bedeutung von p66Shc bei der Kardioprotektion durch ischämische Prä- und Postkonditionierung

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Privatdozentin Dr. Kerstin Böngler; Professor Dr. Rainer Schulz
• Fachliche Zuordnung: Anatomie und Physiologie ; Kardiologie, Angiologie
• Förderung: Förderung von 2011 bis 2017
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 198215150

Während grosse Mengen an reaktiven Sauerstoffspezies (ROS), die nach einer langandauernden Ischämie (I) in der Reperfusion (R) gebildet werden, zur irreversiblen Zellschädigung beitragen, sind die während kurzer (konditionierender) Phasen von I/R entstehenden geringen ROS-Mengen zentrale Signalelemente der endogenen Kardioprotektion. ROS werden hauptsächlich über die Atmungsketten-Komplexe I und III in den Mitochondrien gebildet. Auch die mitochondrialen Proteine p66Shc sowie Monoamino- Oxidasen (MAO) tragen zur ROS-Produktion und zur Zellschädigung nach I/R bei. So reduziert die Inhibierung der MAO die Infarktgröße nach I/R. Zur ROS-Produktion muss p66Shc vom Zytosol in den intermembranären Spalt der Mitochondrien transloziert werden. Wie genau und wann die Translokation von p66Shc in die Mitochondrien bei I/R erfolgt ist unklar und soll in isolierten Mitochondrien und Herzmuskelzellen von Mäusen analysiert werden. Die Bedeutung der p66Shc-vermittelten ROS-Produktion für die Infarktgröße soll in Wildtyp und p66Shc-defizienten Mäuse ohne (schädigende ROS-Wirkung) oder mit (protektive ROS-Wirkung) endogener Protektion charakterisiert werden. Weiterhin sollen mögliche Interaktionen von p66Shc mit MAO analysiert werden. Eine erhöhte ROS-Produktion erleichtert die Öffnung der mitochondrialen Permeabilitäts-Transitionspore (MPTP), wodurch die Mitochondrienintegrität und nachfolgend die zelluläre (Nekrose/Apoptose) Integrität verloren geht. Die Öffnung der MPTP wird von Cyclophilin D (CypD) reguliert und die Aktivität von CypD ist wiederum vom Redox-Status des Proteins abhängig. Ob die p66Shcvermittelte ROS-Produktion die MPTP-Öffnung über Modifizierung des Redox-Status von CypD reguliert, soll die Infarktgröße nach I/R in Mäusen, die sowohl für p66Shc als auch für CypD defizient sind, untersucht werden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen