Wirkung des Gasotransmitters H2S auf pulmonale Ionentransportprozesse
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Im Rahmen dieses Projektes haben wir uns mit physiologischen Effekten des Gases Schwefelwasserstoff (HjS) auf die Lunge beschäftigt. H2S ist allgemein als toxisches Gas, mit einem charakteristischen Geruch nach faulen Eiern, bekannt, und kann exogen durch Umweltbedingungen oder mikrobielle Aktivität entstehen. Besonders Epitheigewebe des respiratorischen und gastrointestinalen Traktes, welche Grenzen zur „Außenwelt" darstellen, sind potenziell gegenüber exogenem H2S exponiert. Da H2S in hohen Konzentrationen auf Zellen toxisch wirkt, besitzen insbesondere Epithelzellen eine hohe Kapazität zum Abbau von H2S, und damit dessen Entgiftung. Im Rahmen dieses Projektes fanden wir heraus, dass exogenes H2S an Epithelien des respiratorischen Traktes auch Transportprozesse von Elektrolyten und Wasser beeinflusst. H2S verhindert an Atemwegsepithelien insbesondere die Absorption von Natrium-Ionen und Wasser, indem es die Aktivität von Transportern und lonenkanälen moduliert, was schließlich in einer Netto-Sekretion von Flüssigkeit in das Atemwegslumen resultiert. Durch diese Volumenzunahme kann ein innater Abwehrmechanismus der Lunge, die so genannte mukoziliäre Clearance, gesteigert werden. In den Atemwegen tragen dort vorhandene Epithelzellen Zilien. Diese Zilien werden von einer Flüssigkeit umgeben, der periziliären Flüssigkeit, welcher eine Schleim(Mukus)-Schicht aufliegt. Durch den gerichteten Schlag der Zilien wird die Mukusschicht in Richtung Rachen transportiert. Da der Mukus als Falle für eingeatmete Partikel, Mikroorganismen und potenzielle Pathogene dient, übernimmt die mukoziliäre Clearance eine Reinigungsfunktion und spielt somit bei der innaten Immunabwehr der Lunge eine wichtige Rolle. Eine H2S-induzierte Flüssigkeitssekretion über die Epithelzellen kann nun zu einer Steigerung dieser Clearance führen und damit potenzielle H2S-Quellen aus der Lunge spülen. Unsere Ergebnisse können somit als ein neuer epithelialer Abwehrmechanismus gegenüber exogenem und potenziell-gefährlichem H2S interpretiert werden. Darüber hinaus fanden wir heraus, dass Lungenepithelzellen eine enzymatische Ausstattung besitzen, die ebenfalls eine Produktion von HjS in den Zellen erlaubt. Der Produktion von H2S steht allerdings unter normalen physiologischen Bedingungen ein Abbau in den Mitochondrien entgegen, so dass endogene H2S-Konzentrationen sehr gering gehalten werden. Diese Abbauprozesse sind allerdings abhängig von Sauerstoff, so dass es im Falle eines Sauerstoffmangels (Hypoxie), durch Unterbindung des oxidativen H2S-Abbaus zu ansteigenden H2S-Konzentrationen in den Epithelzellen kommt. Dies wird im Epithel ebenfalls als „Signal" der Anwesenheit einer HjS-Quelle wahrgenommen und löst die beschriebenen Effekte auf den Elektrolyt- und Wassertransport aus. In diesem Fall kommt es daher unter Sauerstoffmangel ebenfalls zu einer verminderten Elektrolyt- und Wasserabsorption - analog zu den Effekten, die exogenes HjS auslöst. Die Folge ist insbesondere in den distalen, Gas-austauschenden Bereichen der Lunge eine verminderte Fähigkeit zur Flüssigkeitsabsorption, welche eine Ansammlung von Flüssigkeit in den Lungenbläschen, die als pulmonales Ödem bezeichnet wird, begünstigen kann. Zusammenfassend konnten wir im Rahmen des Projektes H2S als physiologisch und pathophysiologisch relevantes Molekül charakterisieren, welches in Epithelzellen des respiratorischen Traktes Elektrolyt- und Wassertransportvorgänge beeinflusst. Diese Befunde sind sowohl für das Verständnis der Physiologie von epithelialen Abwehrreaktionen gegenüber gefährlichen Substanzen und Mikroorganismen, als auch der Entstehung von Lungenerkrankungen, wie pulmonalen Ödemen oder Atemwegsinfektionen, von Bedeutung.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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(Siehe online unter https://doi.org/10.1111/j.1476-5381.2012.01909.x) - ENaC inhibitors and airway re-hydration in cystic fibrosis: state of the art. (2013) Curr. Mol. Pharmacol. 6(1):3-12
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(Siehe online unter https://doi.org/10.1152/ajpregu.00489.2014) - Epithelial electrolyte transport physiology and the gasotransmitter hydrogen sulfide. (2016) Oxid. Med. Cell. Longev. 2016:4723416
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(Siehe online unter https://doi.org/10.1152/ajpregu.00177.2016)
