Detailseite
Projekt
Suppression humaner T-Zellen durch 5'-Methylthioadenosin
Antragsteller
Dr. Michael Aigner; Professor Dr. Andreas Mackensen
Fachliche Zuordnung
Hämatologie, Onkologie
Förderung
Förderung von 2011 bis 2019
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 190230491
Tumorzellen modulieren über sezernierte Metaboliten die zellulären Komponenten des Tumorstromas und können so einer gezielten Immunantwort entgehen. In Vorarbeiten konnten wir zeigen, dass von Tumoren gebildete und sezernierte Metabolite wie Laktat zelluläre Komponenten des Tumorstromas wie T-Lymphozyten und antigenpräsentierende Zellen modulieren. Es ist bekannt, dass in malignen Tumoren aufgrund einer Defizienz der Methylthioadenosin Phosphorylase (MTAP) 5`- Deoxy – 5`- Methylthioadenosin (MTA) akkumuliert. In eigenen Vorarbeiten konnten wir zeigen, dass MTA humane Tumorassoziierte Antigen (TAA)-spezifische CD8+ zytotoxische T-Lymphozyten sowohl in ihrer Proliferation als auch in ihrer Effektorfunktion supprimieren kann. In dem vorliegenden Projekt sollen nun die Effekte von MTA auf humane CD4+ und CD8+ T-Zellen sowie CD4+CD25+ regulatorische T-Zellen in Abhängigkeit vom Differenzierungs- und Aktivierungsstatus der T-Zellen untersucht werden. Der Hauptfokus des Projektes liegt in der Entschlüsselung des Mechanismus der MTA-vermittelten Immunsuppression. Hierfür sollen in Kooperation mit dem Zentralprojekt Veränderungen im Metabolismus von MTAbehandelten T-Zellen mittels LC-gekoppelter Massenspektroskopie analysiert werden. Langfristiges Ziel dieses Projektes ist der Einsatz geeigneter Inhibitoren des MTAP/MTA Signalweges, um die tumorspezifische T-Zellfunktion in vivo wiederherzustellen bzw. die Effektivität zellulärer immuntherapeutischer Ansätze zu verbessern.
DFG-Verfahren
Klinische Forschungsgruppen
