Entwicklung einer biodegradierbaren 'killer artifiziellen antigen-präsentierenden Zelle' (KaAPC) und funktionelle Charakterisierung in verschiedenen Mausmodellen
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Im Rahmen des geförderten Projektes ergab sich überraschend, dass die verwendeten Nanopartikel nicht geeignet waren klassische KaAPC (Schütz et al. 2014) in ein bio-degradierbares KaAPC Format zu überführen. Da Nanopartikel nur eine sehr geringe Kontaktfläche mit T Zellen ausbilden, war es nicht möglich, mittels immobilisierter monoklonaler Antikörper oder FasL-Ig Molekülen Apoptose in antigen-spezifischen T Zellen zu induzieren. Zurzeit werden daher andere artifizielle Strukturen untersucht, welche auf Grund ihrer unterschiedlichen Geometrie und Größe besser zur Generierung einer bKaAPC geeignet sein sollten. Darüber hinaus haben die hier gewonnenen Erkenntnisse dazu geführt, dass weitere sehr erfolgreiche Projekte entwickelt und bearbeitet werden konnten. So konnte gezeigt werden, dass lösliche MHC-Ig Fusionsmoleküle in Verbindung mit anti-CD40 mAb erfolgreich zur in vivo Tumorvakzinierung eingesetzt werden können. In einem weiteren Projekt zur Funktionalisierung von künstlichen antigenpräsentierenden Zellen (aAPC) mit einem zusätzlichen „don’t eat me“ Signal, CD47, konnte gezeigt werden, dass aAPCCD47+ eine verminderte Phagozytose durch Makrophagen in vitro und eine verbesserte in vivo Funktionalität aufweisen. Auch konnte eine Nanopartikelplattform entwickelt werden, welche das antigenspezifische Umlenken von T Zellen erlaubt. Diese „Antigen-specific T cell Redirectors“ (ATR) konnten in vitro und in vivo nicht-tumorantigen-spezifische T Zellen zu Tumorzellen umlenken und deren Lyse vermitteln. Die zugrundeliegende Hypothese besagt, dass ATR durch das Umlenken von ausschließlich zytotoxischen T Zellen eine höhere Effizienz und geringere Nebenwirkungen als derzeitige Ansätze zum Umlenken von T Zellen aufweisen, welche eine Umlenkung durch Bindung an CD3 und nicht über eine antigenspezifische Interaktion von MHC und TCR erreichen. Die ursprüngliche Antragsidee zu Generierung biodegradierbarer KaAPC hat trotz unvorhersehbarer Ergebnisse zur Entwicklung international anerkannter Projekte geführt. Auf Basis der Daten aus dem ATR-Projekt wurde ein Preis gewonnen und zusammen mit den Daten zu „don’t eat me“ aAPC befinden sich Anträge in Vorbereitung.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- Modulation of artificial APC mediated immune cell interaction. 7th International Symposium on the Clinical Use of Cellular Products, March 14 - 15. 2013, Erlangen, Germany, Book of abstracts C 16
Bruns, H., Weis, C., Käßer, A., Hess, A., Mackensen, A., Oelke, M., Schneck, J., Schütz, C.
- Enrichment and Expansion of Mart-1, NY-ESO and WT1 Specifc CD8+ T Cells Using Nano-Particle Artificial Antigen Presenting Cells (Nano-aAPCs). 56th ASH Annual Meeting and Exposition, December 6-9.2014; Blood, Volume 124, Issue 21, 2443
Juan C. Varela, Karlo Perica, Christian Schuetz, Joan Bieler, Carl Haupt, Mathias Oelke and Jonathan Schneck
- Killer Artificial Antigen Presenting Cells (KaAPC) for efficient in vitro depletion of human antigen-specific T cells. J Vis Exp. 2014 Aug 11;(90)
Schütz, C., Fleck, M., Oelke, M., Schneck, J.P.
(Siehe online unter https://doi.org/10.3791/51859) - MHC-Ig induces memory T cell formation in vivo and inhibits tumor growth. Immun Inflamm Dis. 2014 Nov;2(3):181-92
Schütz C., Zoso A., Peng S., Bennett J.D., Schneck J.P., Oelke M.
(Siehe online unter https://doi.org/10.1002/iid3.35) - Redirection of Antigen-Specific T Cells to Tumor Cells Using Nanoparticle-Based Antigen-Specific Redirectors (ATRs). 56th ASH Annual Meeting and Exposition, December 6-9.2014; Blood, Volume 124, Issue 21, 2753
Christian Schuetz, Juan C. Varela, Karlo Perica, Carl Haupt, Mathias Oelke and Jonathan Schneck
- CD47 enhances in vivo functionality of artificial Antigen Presenting Cells. Clin Cancer Res. 2015 Jan 15
Bruns H., Bessel C., Varela J.C., Haupt C., Fang J., Pasemann S., Mackensen M., Oelke M., Schneck J.P., Schütz C.
(Siehe online unter https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-14-2696)
