Adiponektin und Resistin Isoformen in der Pathophysiologie der rheumatoiden Arthritis
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Adiponektin gehört zu den Proteinen, die in sehr hohen Konzentrationen im menschlichen Serum vorkommen. Weiterhin nimmt Adiponektin zentrale metabolische Aufgaben wahr und besitzt protektive Eigenschaften, wie z.B. antifibrotische und kardioprotektive Effekte. Daher ist eine systemische Inhibition von Adiponektin zur Blockade der proentzündlichen und prodestruktiven Effekte im Gelenk bei Patienten mit rheumatoider Arthritis nur schwer zu realisieren. Daher sollte in diesem Projekt analysiert werden, ob bestimmte Isoformen von Adiponektin bezüglich ihrer höheren Affinität zu bestimmten Adiponektin-Rezeptoren bzw. über die gezielte Blockade von Signalkaskaden inhibiert werden können. Letzterer Ansatz ist insbesondere im Hinblick auf derzeit in der Entwicklung befindlichen „small molecules“ zur therapeutischen Behandlung der rheumatoiden Arthritis mit Hinblick auf spezifische Signalwege von Interesse. Wir konnten zeigen, dass zwar verschiedene Signalwege, p38 MAPK und AMPK, unterschiedlich stark durch die jeweiligen Isoformen induziert werden, jedoch bei selektiver Inhibition teilweise mittels Kompensation durch den jeweils anderen Signalweg übernommen werden können, wodurch der inhibitorische Effekt nicht die Stärke erreicht, die erzielt werden sollte. Interessanterweise stellte sich heraus, dass die Kompensation im Falle der genannten Signalmoleküle jedoch nur in eine Richtung stattfindet. Die Analyse weiterer Signalwege der komplexen Adiponektin-Signalwegkaskade wird zeigen, ob über die induzierten Signalwege gezielt die Inhibition insbesondere der hochmolekularen Adiponektin-Isoformen erzielt werden kann oder der Effekt durch alternative Signaltransduktionswege kompensiert wird. Überraschend waren einerseits die sehr lange Halbwertszeit der Adiponektinrezeptoren auf der Zelloberfläche synovialer Fibroblasten und andererseits die nahezu vollständige, einseitige Kompensation der Signalwege, die durch die hochmolekularen Adiponektin-Isoformen induziert wurden. Die einseitige Kompensation der AMPK- und der p38 MAPK-abhängigen Signalkaskade könnte einen Ansatz zur therapeutischen Intervention bieten, jedoch muss zunächst eine Detailanalyse zur Analyse der Einbindung weiterer Signalwege durchgeführt werden. Diese Ergebnisse zeigen, dass möglicherweise die Blockade einzelner Signalwege nicht zu den gezielten Effekten bzw. einer Effektstärke führen, die erwartet wird und der therapeutische Effekt auf Signaltransduktionsebene oftmals nicht exakt eingeschätzt werden kann.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- Adiponectin isoforms: a potential therapeutic target in rheumatoid arthritis Ann Rheum Dis 2012; 71:1724-32
Frommer KW, Schäffler A, Büchler C, Steinmeyer J, Rickert M, Rehart S, Brentano F, Gay S, Müller-Ladner U, Neumann E
(Siehe online unter https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2011-200924) - Fatty acid-induced proinflammatory and prodestructive factors in synovial fibroblasts. DGRh Bochum 2012, ER.09
Frommer K, Schäffler A, Rehart S, Lehr A, Müller-Ladner U, Neumann E
- Fatty Acids Promote Secretion of Proinflammatory and Prodestructive Factors by Synovial Fibroblasts. Arthritis Rheum 2012; 64(Suppl1):S388
Frommer KW, Schaffler A, Rehart S, Lehr A, Muller-Ladner U and Neumann E
- Adiponectin signaling induced by adiponectin isoforms in rheumadoid arthritis synovial fibroblasts is p38 MAPK and AMPK pathway dependent. Z Rheum 2013. 72(Suppl2):45
Khawaja K, Frommer K, Rehart S, Sachs A, Müller-Ladner U, Neumann E
- Adiponectin-induced p38 MAPK and AMPK pathways in rheumatoid arthritis synovial fibroblasts are adiponectin isoform dependent. Arthritis Rheum 2013. 65(10):S327
Khawaja, K, Frommer KW, Rehart S, Müller-Ladner U, Neumann E
- Free fatty acids affect key effector cells of arthritis. Ann Rheum Dis 2013. 72(Suppl3):374
Frommer KW, Schäffler A, Rehart S, Lehr A, Müller-Ladner U, Neumann E.
- Free fatty acids contribute to promotion of arthritis. Z Rheum 2013. 72(Suppl2):33
Frommer K, Schäffler A, Rehart S, Sachs A, Müller-Ladner U, Neumann E.
- Pathophysiological effects of free fatty acids on key cells of arthritis. Arthritis Rheum 2013. 65(10):S786
Frommer KW, Schäffler A, Rehart S, Lehr A, MÜller-Ladner U, Neumann E
- Role of different adiponectin receptors in adiponectin signaling in rheumatoid arthritis synovial fibroblasts. Ann Rheum Dis 2013. 72(Suppl 1):A29
Khawaja K, Frommer KW, Schäffler A, Büchler C, Rehart S, Lehr A, Müller-Ladner U, Neumann E
- Adiponectin isoform-mediated effects on p38 MAPK and AMPK pathways in rheumatoid arthritis synovial fibroblasts. Ann Rheum Dis 2014, 73(Supp1): A15
Khawaja K, Frommer KW, Bausch M, Rehart S, Müller-Ladner U, Neumann E
(Siehe online unter https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2013-205124.34) - G protein-coupled receptors in rheumatology. Nat Rev Rheumatol 2014, 20:429-36
Neumann E, Khawaja K, Müller-Ladner U
(Siehe online unter https://doi.org/10.1038/nrrheum.2014.62) - Free fatty acids: potential proinflammatory mediators in rheumatic disesases. Ann Rheum Dis 2015, 74:303-10
Frommer KW; Schäffler A, Rehart S, Lehr A, Müller-Ladner U, Neumann E
(Siehe online unter https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2013-203755)
