Bedeutung von Arzneistofftransportern für die multidrug resistance bei Kopf-Hals-Plattenepithelcarzinomen
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Arzneistofftransporter spielen bei einigen Tumorentitäten eine wichtige Rolle für die Wirksamkeit antineoplatischer Arzneimitteltherapien und können damit Einfluss auf den Verlauf von Krebserkrankungen haben. Erworbene Chemotherapieresistenzen sind dabei von besonderer Bedeutung. Darüber hinaus gelten Arzneistofftransporter als allgemeine Malignitätsmarker und können damit bei manchen Krebsarten das Überleben von Patienten voraussagen. Bisher gab es jedoch wenige oder nicht zusammenhängende Daten zur Bedeutung und Regulation von Arzneistofftransportern bei Kopf-Hals-Plattenepithelkarzinomen. Die Daten aus dem Tierversuch zeigten, dass einige Arzneistofftransporter (z.B. P-Glykoprotein) nach der Behandlung mit Paclitaxel im Tumor verstärkt exprimiert werden, diese Erhöhung aber nicht mit einer transkriptionellen Induktion auf mRNA-Ebene einhergeht. Parallel durchgeführte Reportergen-Assays zeigten, dass der wichtige Transkriptionsfaktor Pregnan-X-Rezeptor weitestgehend inaktivierbar ist. Somit erscheint transkriptioneller Induktion eine untergeordnete Rolle zuzukommen. Alternativ könnten post-transkriptionelle Mechanismen oder Selektion intrinsisch resistenter, natürlicherweise Arzneistofftransporter überexprimierender Zellen zur iatrogenen Überexpression von P-Glykoprotein im Tumor beigetragen haben. Die Untersuchung von Tumorbiopsien therapie-naiver Patienten lieferte überraschende Ergebnisse. Entgegen der intuitiven Annahme, eine erhöhte Expressionen von Arzneistofftransportern (z.B. P- Glykoprotein) gingen mit schlechtem Überleben einher, zeigen die Resultate, dass Patienten z.B. mit hoher P-Glykoprotein-Expression ein sowohl verlängertes progressionsfreies Überleben als auch Gesamtüberleben haben. Dem entsprechend waren niedrige P-Glykoprotein-Expressionen mit schlechtem Überleben assoziiert. Da inflammatorische Prozesse im Mikromilieu des Tumors typische Zeichen fortgeschrittener Krebserkrankungen darstellen und gleichzeitig Suppressionen von MDR-Genen verursachen, ist davon auszugehen, dass der hier beobachtete Zusammenhang die generell ungünstige Prognose fortgeschrittener Tumoren exemplarisch widerspiegelt.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Minor role of pregnane-x-receptor for acquired multidrug resistance in head and neck squamous cell carcinoma in vitro. Cancer Chemother Pharmacol 2013;71:1335-43
Rigalli JP, Reuter T, Herold-Mende C, Dyckhoff G, Haefeli WE, Weiss J, Theile D
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Antiproliferative efficacies but minor drug transporter inducing effects of paclitaxel, cisplatin, or 5-fluorouracil in a murine xenograft model for head and neck squamous cell carcinoma. Cancer Biol Ther 2014;15:436-42
Theile D, Gal Z, Warta R, Rigalli J, Lahrmann B, Grabe N, Herold-Mende C, Dyckhoff G, Weiss J
