Targeting C-type lectins on dendritic cells using carbohydrate-analogs for the specific delivery of tumor vaccines

• Antragsteller: Professor Dr. Christoph Rademacher
• Fachliche Zuordnung: Biochemie
• Förderung: Förderung von 2012 bis 2017
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 213952189

• Erstellungsjahr: 2017

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Entwickeln sich Tumore, so ermöglicht ein heranwachsendes immun-supprimierenden Mikromilieu die Resistenz gegen Immunangriffe. Es war das Ziel dieses Projekts, gezielt Stimulantien an dendritische Zellen zu liefern, so dass diese Zellen gegen Tumore reaktiviert werden und damit eine anti-Tumor Antwort initiieren. Eine solches targeted delivery an dendritische Zellen kann erzielt werden durch eine Kombination von einem Targeting-Liganden, einem Träger und der Beladung des Vehikels. Hierbei ermöglicht der Targeting-Ligand einen spezifischen Kontakt mit einem Rezeptor auf der Zielzelle, umso die Aufnahme und Prozessierung des Trägers samt der Beladung zu initiieren. Der Zelloberflächenrezeptor Langerin wurde in diesem Projekt als der primäre Zielrezeptor gewählt, da bereits im Vorfeld bekannt war, dass dieser für einen solchen Ansatz erfolgsversprechend war. Als Träger wurde dann eine liposomale Formulierung gewählt, die Robustheit und Flexibilität zur Verfügung stellte, die darüber hinaus das Potential für eine Translation der Ergebnisse in die klinische Forschung hat. Eine Herausforderung in diesem Projekt war es deshalb, einen spezifischen Liganden für den Rezeptor Langerin zu finden. Langerin gehört zur Familie der C-typ Lektine, einer Klasse von Rezeptoren für die eine Entwicklung niedermolekularer Liganden bekanntlich schwierig ist. Dazu wurden zunächst Protokolle entwickelt ausreichend Material für die biophysikalischen Experimente zur Verfügung zu stellen. Eine hohe Expression konnte in E. coli erreicht werden. Im Anschluss wurden verschiedene Designstrategien verfolgt, darunter vor allem die Fragment-basierte Liganden-Findung. Ergebnis dieser Studien war die erfolgreiche Entwicklung eines Targeting-Ligand, der es ermöglicht Liposomen spezifisch in primäre Zellen der humanen Haut auszuliefern. Mit dieser Kombination von Targeting-Ligand und Vehikel können nun die initiale Fragen des Projekts adressiert werden, wie z.B. eine Reaktivierung des Immunsystems gegen einen Tumor erreicht werden kann.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• Carbohydrates as Drugs. Topics in Medicinal Chemistry, Vol. 12. 2014, VII, 237 p., ISBN 978-3-319-08674-3.
  Seeberger PH and Rademacher C (Eds.)
  
• Computational and experimental prediction of human C-type lectin receptor druggability. Front. Immunol. 2014, 5:323.
  Aretz J, Wamhoff EC, Hanske J, Heymann D and Rademacher C
  
• Fragmentbasierte Wirkstoffentwicklung. Nachr Chem, Vol. 63. 2015, Issue 2, pp. 116-121.
  Aretz J, Rademacher C
  
• 19F NMR-guided design of glycomimetic Langerin ligands. ACS Chem Biol, 11.2016, 2407-13
  Wamhoff EC, Hanske J, Schnirch L, Aretz J, Grube M, Varon Silva D, Rademacher C
  
• An intra-domain allosteric network modulates the calcium affinity of the C-type lectin receptor Langerin. J Am Chem Soc, 138. 2016, 12176-86.
  Hanske J, Aleksić S, Ballaschk M, Jurk M, Shanina E, Beerbaum M, Schmieder P, Keller BG, Rademacher C
  
• Chemical fragment arrays for rapid druggability assessment. Chem Comm, 2016, 52, 9067-9070 .
  Aretz J, Kondo Y, Honda K, Anumala UR, Nazaré M, Watanabe N, Osada H, Rademacher C
  
• Fragment-screening of N-acetylmannosamine kinase reveals non-carbohydrate inhibitors. Can J Chem, 2016, 94, 920-6.
  Aretz J, Wratil PR, Wamhoff EC, Nguyen HG, Reutter W, Rademacher C
  
• Bacterial polysaccharide specificity of the pattern recognition receptor Langerin is highly species dependent. The Journal of Biological Chemistry, Vol. 292. 2017, pp.862-871
  Hanske J., Schulze J., Aretz J., McBride R., Loll B., Schmidt H., Knirel Y., Rabsch W., Wahl M.C., Paulson J.C., Rademacher C.
  
• Calcium-independent activation of an allosteric network in Langerin by heparin oligosaccharides. ChemBioChem, 18. 2017, 1183-7
  Hanske J, Wawrzinek R, Geissner A, Wamhoff EC, Sellrie K, Schmidt H, Seeberger PH, Rademacher C
  
• Discovery of BAZ2A Bromodomain Ligands. European Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 139. 2017, pp. 564-572.
  Spiliotopoulos D., Wamhoff E.C., Lolli G., Rademacher C., Caflisch A.
  
• Glycomimetic, orally bioavailable LecB inhibitors block biofilm formation of Pseudomonas aeruginosa. Journal of the American Chemical Society, Vol. 140. 2018, Issue 7, pp. 2537-2545.
  Sommer R., Wagner S., Rox K., Varrot A., Hauck D., Wamhoff E.C., Schreiber J., Ryckmans T., Brunner T., Rademacher C., Hartmann R.W., Brönstrup M., Imberty A., Titz A.
  
• Identification of Multiple Druggable Secondary Sites by Fragment Screening against DC-SIGN. Angew Chem Int Ed Engl. 56. 2017, 1-6
  Aretz J, Baukmann H, Shanina E, Hanske J, Wawrzinek R, Zapol'skii VA, Seeberger PH, Kaufmann DE, Rademacher C
  
• Increased Conformational Flexibility of a Macrocycle‒Receptor Complex Contributes to Reduced Dissociation Rates. Chemistry – A European Journal, Vol. 23. 2017, Issue 64, pp. 16157-16161.
  Glas A., Wamhoff E.C., Krüger D.M., Rademacher C., Grossmann T.N.
  
• Virtual Screen to NMR (VS2NMR): Discovery of fragment hits for the CBP bromodomain. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, Vol. 27. 2017, Issue 11, pp. 2472-2478.
  Spiliotopoulos D., Zhu J., Wamhoff E.C., Deerain N., Marchand J.R., Aretz J., Rademacher C., Caflisch A.
  
• Allosteric inhibition of a mammalian lectin. Journal of the American Chemical Society, Vol. 140. 2018, Issue 44, pp. 14915-14925.
  Aretz J., Anumala U.R., Fuchsberger F.F., Molavi N., Ziebart N., Zhang H., Nazaré M., Rademacher C.
  
• CellFy—A Cell-Based Fragment Screen against C-Type Lectins. ACS Chemical Biology, Vol. 13. 2018, Issue 12, pp. 3229-3235.
  Schulze J., Baukmann H., Wawrzinek R., Fuchsberger F.F., Specker E., Aretz J., Nazaré M., Rademacher C.
  
• A liposomal delivery platform for protein antigen delivery to Langerin-expressing cells. Biochemistry, Vol. 58. 2019, pp. 2576-2580.
  Schulze J., Rentzsch M., Kim D., Bellmann L., Stoitzner P., Rademacher C.
  
• A specific, glycomimetic Langerin ligand for human Langerhans cell targeting. ACS Central Science, Vol. 5. 2019, pp. 808-820.
  Wamhoff E.C., Schulze J., Bellmann L., Rentzsch M., Bachem G., Fuchsberger F.F., Rademacher J., Hermann M., Del Frari B., van Dalen R., Hartmann D., van Sorge N., Seitz O., Stoitzner P., Rademacher C.
  
• Microbe-focused glycan array screening platform. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, Vol. 116. 2019, Issue 6, pp. 1958-1967.
  Geissner A., Reinhardt A., Rademacher C., et al.
  
• Ranking hits from STD NMR-based fragment screening. Frontiers in Chemistry, Vol. 7.2019, 215.
  Aretz J., Rademacher C.