Einfluss von Häm und Hämabbauprodukten auf die zerebrale Gefäßreaktibilität

• Antragsteller: Professor Dr. Otto Wilhelm Witte
• Fachliche Zuordnung: Anästhesiologie ; Public Health, Gesundheitsbezogene Versorgungsforschung, Sozial- und Arbeitsmedizin
• Förderung: Förderung von 2012 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 198096916

Verzögerter Vasospasmus und Ischämie sind die häufigste Ursache für Tod und neurologische Beeinträchtigung bei Patienten mit einer Subarachnoidalblutung. Die Behandlungsoptionen sind bisher recht begrenzt. An der Genese des Vasospasmus sind Häm- und Hämabbauprodukte (HHDPs) beteiligt, die um die rupturierten Arterien beim oxidativen Abbau von Hämoglobin gebildet werden. Eigene Voruntersuchungen stützen die Annahme, dass insbesondere Bilirubin- Oxidations-Endprodukte (BOXes) Kaliumkanäle mit großer Leitfähigkeit (BKCa potassium channels) in den glatten Muskelzellen der Gefäße hemmen. Um neue Therapiestrategien zu entwickeln, sollen die folgenden Fragen beantwortet werden: (i) Mit welchen molekularen Strukturen interagieren die HHDPs (und speziell die BOXes) in den Blutgefäßen, und wie kann die Wirkung pharmakologisch verhindert werden? (ii) Ist die verzögerte Ischämie Folge einer Störung der kapillären Durchblutung? (iii) Können die Ergebnisse aus den in vitro Untersuchungen auf die in vivo Situation, und besonders die Situation bei menschlichen Patienten übertragen werden? In dem beantragten Projekt werden wir die molekularen Strukturen, mit denen die HHDPs in den zerebralen Gefäßen interagieren, identifizieren und charakterisieren, und mit Hilfe einer Expressionsanalyse der Kanaluntereinheiten und Splicevarianten des BKCa-Kanals die unterschiedliche Sensitivität in verschiedenen Tieren untersuchen. In einem zweiten Schritt werden wir die Rolle der kapillären Störungen für die verzögerte Ischämie in vitro untersuchen und den Einfluss der HHDPs auf die zerebrale Durchblutung in vivo quantifizieren. Hierfür werden wir Hochfeld (9.4 T) MRT Untersuchungen durchführen, um den Beitrag der Arteriolen und Arterien zur Ischämie zu quantifizieren. Mit Hilfe der 2-Photonenbildgebung von Arteriolen und Kapillaren in vivo werden wir unsere Untersuchungen auf den modulierenden Einfluss der Perizyten ausdehnen, die die wichtigste Regulationseinheit für den kapillären Blutfluss darstellen. In einem translationalen Ansatz werden wir die Übertragung der Ergebnisse auf Patienten mit Subarachnoidalblutung prüfen. Wir werden die Korrelation zwischen BOXes und anderen HHDPs im Liquor mit den Vasospasmen und Ischämien prüfen und Parameter für eine umfassende klinische Studie definieren.Insgesamt sollen die geplanten Untersuchungen zu der Entwicklung innovativer Behandlungsstrategien bei Patienten mit Subarachnoidalblutung beitragen.

• DFG-Verfahren: Forschungsgruppen
• Teilprojekt zu: FOR 1738: Häm und Häm-Abbauprodukte: Alternative Funktionen und Signalmechanismen
• Mitverantwortlich: Professor Dr. Knut Holthoff