Aufklärung von Mechanismen der RAF-Dimerisierung als Grundlage für die Entwicklung effektiver Wirkstoffe in der Krebsbehandlung

• Antragstellerin: Dr. Angela Baljuls
• Fachliche Zuordnung: Zellbiologie
• Förderung: Förderung von 2011 bis 2014
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 215979924

RAF-Inhibitoren werden zunehmend in der Krebstherapie eingesetzt. Allerdings erwies sich die durch bestimmte RAF-Inhibitoren induzierte paradoxe Aktivierung der MAPK-Kaskade als unerwartetes Hin-dernis. Der Grund für dieses Phänomen wird in der verstärkten RAF-Dimerisierung vermutet. Die zu-grunde liegenden Mechanismen der RAF-Dimerisierung sind nicht ausreichend erforscht. Eine der offenen Fragen besteht darin, ob diese Dimerisierung nur über direkte Kontaktflächen oder auch indi-rekt durch die 14-3-3-Adapterproteine vonstattengeht. Diesbezüglich sind die publizierten Daten, die in vitro mit der abgetrennten katalytischen Domäne gewonnen wurden, unzureichend. Deshalb stellt die Aufklärung der RAF-Dimerisierung unter Berücksichtigung des nativen Zustands eine wichtige Her-ausforderung dar. Weiterhin wird der Fragestellung nachgegangen, inwieweit die ERK-vermittelte Feedback-Regulierung die RAF-Dimerisierung beeinflusst. Die geplanten Arbeiten basieren auf den Befunden einer kürzlich erschienenen Arbeit, in der gezeigt wird, dass das konservierte RKTR-Motiv der RAF-Kinasen sowohl in die Dimerisierung als auch in die Feedback-Regulierung involviert ist. Ebenfalls gibt es Hinweise dafür, dass die Regulierung der zellulären Prozesse nicht nur durch RAF-Aktivierung/Deaktivierung, sondern auch durch die subzelluläre Lokalisierung und Substratspezifität bestimmt wird. Dies wurde kürzlich am Beispiel der RAF-vermittelten Regulierung des pro-apoptotischen BAD-Proteins demonstriert. In den Krebszellen, die eine aktivierende B-RAF-Mutation tragen, verliert BAD seine pro-apoptotische Funktion und begünstigt die Zellproliferation. Der weiteren Klärung dieser Vorgänge unter dem Aspekt der RAF-Dimerisierung soll nachgegangen werden. Mein Bestreben ist, das eigene Fachwissen mit den Erfahrungen des Gastlabors zu fusionieren, um eine fundierte Wissensgrundlage für die bessere Anwendung und Optimierung der RAF-Inhibitoren in der Krebstherapie zu schaffen.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: Irland
• Gastgeber: Professor Dr. Walter Kolch