Die Rolle von alpha2delta-Untereinheiten spannungsgesteuerter Calcium-Kanäle für Spiralganglienneurone und die afferente Verarbeitung im Hörsystem

• Antragstellerin: Professorin Dr. Jutta Engel, seit 9/2016
• Fachliche Zuordnung: Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen ; Kognitive, systemische und Verhaltensneurobiologie
• Förderung: Förderung von 2012 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 217904001

Spezielle Ionenkanäle, Transmitterrezeptoren und synaptische Spezialisierungen garantieren in Haarzellen und Neuronen der Hörbahn die ultraschnelle und zeitlich präzise Signalverarbeitung. Dazu zählen auch die spannungsgesteuerten Ca2+-Kanäle, die für den präsynaptischen Ca2+-Einstrom und die Transmitterfreisetzung erforderlich sind. Spannungsgesteuerte Ca2+-Kanäle sind multimere Proteinkomplexe, die aus einer Poren-bildenden alpha1-Untereinheit, einer intrazellulären beta-Untereinheit und einer extrazellulären alpha2delta(a2d)-Untereinheit bestehen. Die biophysikalischen und pharmakologischen Eigenschaften werden im Wesentlichen durch eine (von 10) alpha1-Untereinheiten bestimmt, wohingegen beta- und a2d-Untereinheiten zur Oberflächenexpression der Kanäle beitragen und das Schaltverhalten modulieren können. Es gibt vier verschiedene a2d-Untereinheiten mit teilweise redundanten, teilweise aber auch spezifischen Funktionen. Wir konnten vor kurzem zeigen, dass Mäuse ohne a2d3-Untereinheit gestörte akustisch evozierte Hirnstammpotentiale bei gleichzeitig nur geringfügig erhöhten Hörschwellen und intakten Haarzellen aufwiesen. Das Fehlen von a2d3 reduzierte somatische Ca2+-Ströme in kultivierten Spiralganglienneuronen (SGN). Die synaptische Übertragung von den Hörnervenfasern auf Bushy-Zellen im Nucleus cochlearis war beeinträchtigt und die mittlere Größe der synaptischen Endknöpfchen der Hörnervenfasern war deutlich vermindert. In einem Verhaltensversuch zum auditorischen Diskriminationslernen konnten die Mäuse keine amplitudenmodulierten Töne voneinander unterscheiden. Dieses Ergebnis zeigte, dass a2d3-defiziente Mäuse ein Modell für auditorische Verarbeitungsstörungen darstellen. Da a2d3 nicht nur in SGN, sondern auch in weiteren Strukturen der aufsteigenden Hörbahn vorhanden ist, werden wir die spezifische Rolle von a2d3 in einem konditionalen Mausmodell untersuchen, in dem a2d3 ausschließlich in den SGN ausgeschaltet ist. Wir werden an diesem Modell a) Calciumströme an SGN messen, b) elektrophysiologische in-vivo Ableitungen an Neuronen im Colliculus inferior sowie c) Verhaltensversuche zum auditorischen Diskriminationslernen durchführen. Neueste Studien zeigen, dass a2d-Untereinheiten - zusätzlich zu ihrer Funktion als Modulatoren des Ca2+-Einstroms durch Ca2+-Kanäle - weitere Funktionen für die Prä- und Postsynapse besitzen. Da SGN auch die Untereinheiten a2d1 und a2d2 exprimieren, werden wir mit Hilfe von a2d1-knockout-Mäusen und a2d2-Mausmutanten die Beiträge von a2d1 und a2d2 für die Ca2+-Ströme der SGN, die Ca2+-Kanalprotein-Expression und Synapsenmorphologie untersuchen. Elektrophysiologische Ableitungen an Neuronen im Colliculus inferior werden Aufschluss über zeitliche Verarbeitungsstörungen geben. Abschließend werden Verhaltensversuche zum auditorischen Diskriminationslernen das Bild über die Rolle von a2d-Untereinheiten für die auditorische Signalverarbeitung im sich verhaltenden Tier abrunden.

• DFG-Verfahren: Schwerpunktprogramme
• Teilprojekt zu: SPP 1608: Ultraschnelle Informationsübertragung und hohe zeitliche Präzision: normale und funktionsgestörte Hörmechanismen
• Ehemalige Antragstellerin: Privatdozentin Dr. Simone Kurt, bis 9/2016