Genome wide Association Study of the Restless Legs Syndrome (RLS)
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Unser Projekt hatte die Zielsetzung, die bis dato größte genetische Assoziationsstudie für das RLS durchzuführen und dadurch zusätzliche häufige genetische Risikofaktoren zu identifizieren. Die Studienteilnehmer wurden im Rahmen des EU-RLS-GENE Konsortiums in sieben europäischen Ländern, Kanada und den USA rekrutiert. Insgesamt wurden 12.059 DNA-Proben von RLS-Fällen und Kontrollen für eine arraybasierte Genotypisierung vorbereitet und mit dem Axiom Genome-Wide CEU Array von Affymetrix genotypisiert. Um die Power der Studie zu erhöhen, schlossen wir zusätzlich bereits verfügbare Genotypdaten von weiteren 6.104 Kontrollpersonen in die Studie ein. Nach einer strengen Qualitätskontrolle der Genotyp-Daten gingen insgesamt über 6.000 Fälle und fast 11.000 Kontrollen in die Imputation und anschließende statistische Analyse ein. Wir konnten die bereits bekannten sechs Risikoregionen bestätigen und fünf neue Regionen mit genomweit signifikanten Assoziationssignalen (P-Wert < 5x10^-8) identifizieren. Die entsprechenden Kandidatengene in diesen Regionen stärken die Hypothese, dass beim RLS Störungen der frühen Embryonalentwicklung des zentralen Nervensystems eine Rolle spielen. Zusätzlich wurden noch mehr als 20 Kandidatenregionen identifiziert. Diese Regionen zeigten P-Werte, die fast genomweit signifikant oder zumindest eine P-Wert > 1x10^-5 zeigten. Aufgrund der hohen Anzahl statistischer Einzeltests besteht bei einer GWAS jedoch immer das Risiko falschpositiver Assoziationssignale, weshalb auch der Schwellenwert für genomweite Signifikanz so streng festgelegt wurde. Daher ist nicht vorherzusagen, welche der Kandidatenregionen echte Risikoregionen für das RLS sind. Wir möchten jedoch für die Identifizierung der RLS-relevanten molekularen Prozesse und Gewebetypen mehr als die bisher eindeutig assoziierten Risikoregionen verwenden. So möchten wir sicherstellen, dass die Ergebnisse nicht durch den Einschluss irrelevanter Regionen verfälscht werden. Daher entschlossen wir uns, das Projekt zu erweitern und so die Power der Studie nochmals zu erhöhen. Dazu etablierten wir neue Kooperationen in den USA und Großbritannien, um eine Meta-Analyse unserer GWAS mit weiteren unabhängigen GWAS durchzuführen und so die Studiengröße weiter zu erhöhen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- Assessing the power of the Affymetrix Axiom® CEU array for studying rare and low-frequency variants in a European population sample. (Abstract #1810M). 64th Annual Meeting of The American Society of Human Genetics, October 20, 2014, San Diego, CA)
Schormair B. et al.
