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Projekt
Phänotypische Heterogenität und Histidinkinase-basierte Signaltransduktionsnetzwerke
Antragstellerin
Professorin Dr. Kirsten Jung
Fachliche Zuordnung
Stoffwechselphysiologie, Biochemie und Genetik der Mikroorganismen
Förderung
Förderung von 2012 bis 2019
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 218274727
Immer mehr Studien zeigen, dass phänotypische Heterogenität ein Phänomen vieler Bakterienpopulationen ist. Dieses Projekt fokussiert auf die vergleichende Analyse von Histidinkinase-basierten Signaltransduktionsnetzwerken, um Designprinzipien, die phänotypische Heterogenität verursachen, aufzudecken. Die Multi-Input Quorum Sensing Kaskade in Vibrio harveyi in Korrelation mit phänotypischer Heterogenität stand im Mittelpunkt der ersten Förderperiode. Unsere Ergebnisse zeigen, dass dieses Signaltransduktionsnetzwerk mit drei parallel operierenden, bifunktionellen Histidinkinasen und einem sRNA-regulierten Schalter eine inhärente Eigenschaft hat, um phänotypische Heterogenität zu verursachen. Der Grad der phänotypischen Heterogenität hängt von zwei Faktoren ab: dem Verhältnis zwischen Kinase- und Phosphataseaktivitäten der Histidinkinasen in Abhängigkeit der Autoinduktor-konzentrationen und der Kopienzahl des Master-Regulators LuxR. Eine artifizielle Erhöhung der Konzentration der drei Autoinduktoren wandelt V. harveyi in eine homogene Population um, die deutliche Defizite in der Biofilmbildung aufweist.In der zweiten Förderperiode konzentrieren wir uns auf das Multi-Input Histidinkinase-basierte Nährstoff-sensorische Netzwerk in Escherichia coli. Dieses Netzwerk besteht aus zwei Histidinkinasen und zwei Transportern, nimmt verschiedene intra- und extrazelluläre Metabolite wahr, gibt diese Informationen über Protein-Protein-Wechselwirkungen weiter und verursacht phänotypische Heterogenität. Dieses Netzwerk findet man auch in anderen Spezies der Enterobacteriaceae, darunter vielen Pathogenen, wie z.B., Klebsiella, Cronobacter, Citrobacter. Die bisherigen Daten lassen vermuten, dass die Individuen einer E. coli Population die verfügbaren Kohlenstoffquellen mit diesem Netzwerk sensieren und diese Information in unterschiedliche Strategien umsetzen, um wechselnde Nährstoffverfügbarkeit zu überleben. Mögliche Strategien reichen von sich teilenden Zellen, über Biofilm-bildende bis zu persistenten Zellen. Das Quorum Sensing System und das Nährstoff-sensorische System sollen mittels quantitativer Analysen und mathematischer Modellierung in Bezug auf phänotypische Heterogenität verglichen werden. Dabei konzentrieren wir uns vor allem auf die Robustheit, die molekularen Mechanismen der Signaltransduktion sowie die sRNA-Schalter. Schließlich werden wir den Einfluss von Nährstoffverfügbarkeit und Stoffwechsel auf die Ausprägung unterschiedlicher Adaptationsstrategien von E. coli analysieren. Um die biologische Bedeutung der phänotypischen Heterogenität in Abhängigkeit von der Nährstoffverfügbarkeit herauszuarbeiten, soll die Wirtsbesiedlung von uropathogenen E. coli untersucht werden. Diese E. coli Populationen sollen mit Nährstoffen manipuliert und dadurch von einem heterogenen in einen homogenen Status überführt werden. Es ist zu erwarten, dass homogene Populationen leichter durch das Immunsystem oder durch Antibiotika attackiert werden können.
DFG-Verfahren
Schwerpunktprogramme
