Enantio- und diastereoselektive, katalytische, vinyloge Mukaiyama-Mannich- und Mukaiyama-Michael-Reaktionen acyclischer Silyldienolate
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Vinyloge C-C-Verknüpfungsreaktionen von Dienolaten, die mit hoher Regio- und Enantioselektivität ablaufen, haben aufgrund ihres gerüstaufbauenden Charakters, der Etablierung neuer stereogener Zentren und dem Aufbau neuer funktioneller Gruppen eine hohe Bedeutung für die synthetische organische Chemie im Allgemeinen und den schnellen und selektiven Aufbau komplexer Natur- und Wirkstoffe im Besonderen. Im hier abgeschlossenen Projekt ist es uns erstmals gelungen, durch chirale Katalysatoren gesteuerte nucleophile Additionsreaktionen von vorgeformten Silyldienolaten sowohl an Imine (Mannich-Reaktionen) als auch an α,β-ungesättigte Aldehyde (Michael-Reaktionen) mit exzellenter Enantio-, Diastereo- und Regioselektivität durchzuführen Als chirale Katalysatoren für die Mannich-Reaktion haben wir achsenchirale BINOL-Phosphorsäuren genutzt und strukturell weiterentwickelt, die in der Lage sind, Imine in chirale Kontaktionenpaare zu überführen und auf diese Weise die asymmetrische Induktion in diesen Reaktionen hervorzurufen. Die Reaktionen erforderten lediglich 2-5 mol-% an chiralem Katalysator und konnten leicht im Multigramm-Maßstab von bis zu 25 g Produkt durchgeführt werden und lieferten praktisch enantio- und diastereomerenreine Produkte nach einmaliger chromatographischer Aufreinigung und/oder Umkristallisation. Die als Reaktionsprodukte gebildeten hochfunktionalisierten δ-Amino-α,β-ungesättigten Carbonsäureester konnten wir bereits in mehreren Naturstoffsynthesen von Indolizidinen und Chinolizidinen erfolgreich einsetzen und auf diese Weise das Synthesepotential der Methode eindrucksvoll unter Beweis stellen. Durch strukturelle Modifikation der Dienolate ist es uns weiterhin gelungen, den Reaktionspfad von einer vinylogen Mannich-Reaktion hin zu einer formalen, katalytischen, enantioselektiven Aza-Diels-Reaktionen abzuwandeln. In einem zweistufigen Prozess konnten wir so in einer Reaktion direkt chirale 2-Piperidone in guten Ausbeuten und typischerweise exzellenter Enantioselektivität erhalten, die in ersten weiteren Studien bereits mit vollständiger Diastereoselektivität in mehrfach substituierte Piperidine umgewandelt werden konnten. Wir wenden dieses Verfahren zurzeit in der stereoselektiven Synthese zweier Corynanthe-Alkaloide an und sind zuversichtlich, dass es sich ebenfalls in der Naturstoffsynthese etablieren wird. Für die vinylogen Michael-Reaktionen haben wir das Konzept der Iminiumionen-Katalyse verfolgt, nach dem aus α,β-ungesättigten Aldehyden und einem chiralen sekundären Amin-Katalysator reversibel hochreaktive α,β-ungesättigte Iminiumionen gebildet werden. Diese wurden anschließend von Dienolsilylethern und Vinylketen-N,O-silylacetalen regio- und stereoselektiv angegriffen und lieferten wertvolle 1,7-Dioxoverbindungen mit bis zu zwei neuen stereogenen Zentren in guten bis sehr guten Ausbeuten. Nach einmaliger chromatographischer Aufreinigung konnten die Reaktionsprodukte als praktisch reine Diastereo- und Enantiomere erhalten und durch Reduktion, Hydrolyse, Umesterung und Grignard-Addition in weitere wertvolle chirale sowie hochfunktionalisierte Synthesebausteine umgewandelt werden, die von großem Interesse für die organische Chemie sein werden.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- A Novel 3-Component [3+2]-Cycloannulation Process for the Rapid and Highly Stereoselective Synthesis of Pyrrolobenzoxazoles. Chem. Eur. J. 2012, 18, 4185-4189
M. Boomhoff, C. Schneider
(Siehe online unter https://doi.org/10.1002/chem.201200405) - Organocatalytic, Highly Enantioselective, Vinylogous Mukaiyama-Michael Reaction of Acyclic Dienolsilyl Ethers. Angew. Chem. 2012, 124, 12778-12781; Angew. Chem. Int. Ed. 2012, 51, 12609-12612
V. Gupta, S. Sudhir, T. Mandal, C. Schneider
(Siehe online unter https://doi.org/10.1002/anie.201207058) - A General Strategy for the Catalytic, Highly Enantio- and Diastereoselective Synthesis of Indolizidine-Based Alkaloids. Chem. Eur. J. 2014, 20, 1964-1977
F. Abels, C. Lindemann, C. Schneider
(Siehe online unter https://doi.org/10.1002/chem.201304086) - Catalytic Enantioselective Vinylogous Michael Reactions (Review). Org. Biomol. Chem. 2014, 12, 3531-3543
C. Schneider, F. Abels
(Siehe online unter https://doi.org/10.1039/c4ob00332b) - Modular, Flexible, and Stereoselective Synthesis of Pyrroloquinolines – Rapid Assembly of Complex Heterocyclic Scaffolds. Org. Lett. 2014, 16, 6236-6239
M. Boomhoff, A. K. Yadav, J. Appun, C. Schneider
(Siehe online unter https://doi.org/10.1021/ol503167h) - Organocatalytic Enantioselective Vinylogous Michael Reaction of Vinylketene Silyl-N,O-Acetals. Org. Lett. 2014, 16, 274-277
S. Basu, V. Gupta, J. Nickel, C. Schneider
(Siehe online unter https://doi.org/10.1021/ol403275k) - A Highly Enantioselective, Organocatalytic [3+2]-Cycloannulation Reaction towards the de novo-Synthesis of 1-Cyclopentenyl-α-Keto Esters. Chem. Commun. 2015, 51, 14797-14800
P. R. Nareddy, C. Schneider
(Siehe online unter https://doi.org/10.1039/c5cc05967d) - A Highly Stereocontrolled, One-Pot Approach towards Pyrrolobenzoxazinones and Pyrroloquinazolinones through a Lewis Acid-Catalyzed [3+2]-Cycloannulation Process. J. Org. Chem. 2015, 80, 8236-8244
M. Boomhoff, R. Ukis, C. Schneider
(Siehe online unter https://doi.org/10.1021/acs.joc.5b01293) - Domino [4+1]-Annulation of α,β-Unsaturated δ-Amino Esters with Rh(II)-Carbenoids – A New Approach towards Multi-Functionalized N-Aryl Pyrrolidines. Org. Biomol. Chem. 2015, 13, 2640-2651
J. J. Medvedev, O. S. Galkina, A. A. Klinkova, D. S. Giera, L. Hennig, C. Schneider, V. A. Nikolaev
(Siehe online unter https://doi.org/10.1039/c4ob02454k) - Domino Reactions of Diazodicarbonyl Compounds with α,β-Unsaturated-δ-Amino Esters: Convenient Way Towards 2-Oxopiperidines, Dihydropyridinones, and Isoquinolinediones. Org. Biomol. Chem. 2015, 13, 9107-9117
J. J. Medvedev, M. V. Meleshina, T. L. Panikorovskii, C. Schneider, V. A. Nikolaev
(Siehe online unter https://doi.org/10.1039/c5ob01197c) - Quinolizidine-Based Alkaloids – A General Catalytic, Highly Enantio- and Diastereoselective Synthetic Approach. Synthesis 2016, 48, 828-844
C. Lindemann, C. Schneider
(Siehe online unter https://doi.org/10.1055/s-0035-1561289) - The Brønsted Acid-Catalyzed, Enantioselective Aza-Diels-Alder Reaction for the Direct Synthesis of Chiral Piperidones. Chem. – Eur. J. 2016, 22
C. Weilbeer, M. Sickert, S. Naumov, C. Schneider
(Siehe online unter https://doi.org/10.1002/chem.201604356)
