Funktion und Bedeutung plasmacytoider Dendritischer Zellen bei der Pathogenese des allergischen Asthma bronchiale

• Antragsteller: Dr. Kai Bratke
• Fachliche Zuordnung: Pneumologie,Thoraxchirurgie
• Förderung: Förderung von 2012 bis 2017
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 219588867

Für die Entwicklung neuer, wirkungsvollerer Strategien zur Therapie des Asthma bronchiale ist es unabdingbar, die Allergen-vermittelte Atemwegsentzündung besser zu verstehen. Zuletzt konnten wir die plasmacytoiden Dendritischen Zellen (pDC) als mögliche Zielpopulation identifizieren. Die erste Förderperiode diente dazu, diese pDCs näher zu charakterisieren. Als herausragende Ergebnisse zeigten sich eine erhöhte Expression der α-Kette des hochaffinen IgE-Rezeptors auf naiven pDCs des peripheren Blutes von allergischen Asthmatikern sowie auf endobronchialen pDCs nach Allergenprovokation. Weiterhin konnten wir erstmals die Expression von IL-4 in pDCs nachweisen, die unter in vitro erzeugten Th2- Bedingungen zunahm. Aus diesen Ergebnissen ließ sich die Hypothese ableiten, dass pDCs beim allergischen Asthma über die Kreuzvernetzung des hochaffinen IgE-Rezeptors als Effektorzellen fungieren und die allergische Entzündung unterhalten oder sogar verstärken. Der Fokus der zweiten Förderperiode soll darauf gerichtet sein, diese Hypothese zu überprüfen. Dazu soll die Bedeutung der Kreuzvernetzung des hochaffinen IgE-Rezeptors für die Funktion unterschiedlicher Differenzierungsstadien der pDCs untersucht werden. Zunächst sollen naive pDCs aus dem peripheren Blut von gesunden Probanden und Asthmatikern nach IgE-Stimulation umfangreich auf mRNA- und Protein- sowie auf funktioneller Ebene verglichen werden. Für die Analyse differenzierter pDCs soll zunächst ein etabliertes in vitro Modell, bei dem naive pDCs mittels IL-3 in Gegenwart eines Th2-Cytokinmilieus zu Th2-pDCs ausdifferenziert werden, verwendet werde. Zur Überprüfung der in vivo-Relevanz dieser Daten soll das in der Arbeitsgruppe etablierte humane Asthmamodell der segmentalen Allergenprovokation dienen. Hier sollen in vivo in einem Th2-Milieu differenzierte endobronchiale pDCs nach Allergenprovokation aus der bronchoalveolären Lavage isoliert und nach IgE-Stimulation analysiert werden. Mit Hilfe dieser Daten soll uns eine klare Aussage darüber gelingen, ob pDCs beim allergischen Asthma eine Effektorfunktion ausüben oder eher immunregulatorisch wirken. Im Hinblick auf mögliche neue Therapieansätze erhoffen wir uns die Identifizierung von Faktoren deren Neutralisierung, Inhibition bzw. Zugabe die tolerogenen Eigenschaften der Th2-pDCs stärken und ihre Th2- Effektoreigenschaften abschwächen. Hierzu soll das in vitro Modell der Th2-pDCs dienen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Beteiligte Person: Professor Dr. J. Christian Virchow