Funktion und Bedeutung plasmacytoider Dendritischer Zellen bei der Pathogenese des allergischen Asthma bronchiale
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Im ersten Förderzeitraum unseres Projekts konnten wir z.B. die funktionelle Expression von Granzym B in pDCs zeigen und Hinweise darauf finden, dass pDCs im allergischen Milieu ihre tolerogene Funktion nicht ausüben können und möglicherweise sogar als Effektorzellen beim allergischen Asthma fungieren. Ein zentrales Ergebnis der ersten Förderperiode war die erhöhte Expression der a-Kette des hochaffinen IgE-Rezeptors auf pDCs allergischer Asthmatiker und auf endobronchialen pDCs 24 Stunden nach segmentaler Allergenprovokation. Die Bedeutung einer Stimulation über den hochaffinen IgE-Rezeptor für die Funktion der pDCs untersuchten wir in der zweiten Förderperiode. Überraschenderweise zeigte eine Genexpressionsanalyse, dass nur sehr wenige Gene nach IgE-Rezeptor Stimulation reguliert wurde, so dass leider keine Pathway-Analysen machbar waren. Auf Proteinebene fanden wir, dass einige Th1-assoziierte und immunregulatorische Moleküle herunter reguliert wurden, wobei Letztere in vivo nach Allergenprovokation auf endobronchialen pDCs hoch reguliert wurden, so dass IgE-Rezeptor-vermittelte Mechanismen in vivo möglicherweise von entgegengesetzten Mechanismen überlagert werden. Auch funktionell fanden wir lediglich ein vermindertes Th1-Polarisierungspotential von IgE-Rezeptor stimulierten pDCs in Co-Kultur mit autologen CD4+ T-Zellen. Weiterhin fanden wir keine Hinweise darauf, dass IgE-Rezeptor stimulierte pDCs als Effektorzellen die allergische Entzündung aktiv unterhalten oder sogar verstärken, so dass wir diese Hypothese verneinen müssen. Die Hochregulation des immunregulatorischen Moleküls PD-L1 auf endobronchialen pDCs ist aus unserer Sicht das interessanteste Ergebnis der zweiten Förderperiode und es laufen momentan weitere Versuche zu dieser Thematik in unserer Abteilung. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass durch die Kreuzvernetzung des hochaffinen IgE-Rezeptors auf pDCs deren Th1-Potential gehemmt wird, es jedoch keine Hinweise für ein erhöhtes Th2-Potential gibt. Was das immunregulatorische Potential angeht lieferten die in vitro und in vivo Experimente entgegengesetzte und damit keine eindeutigen Ergebnisse.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Thrombomodulin: a novel player in allergic asthma. J Allergy Clin Immunol. 2009 May;123(5):1192; author reply 1192-3
Bratke K, Kuepper M, Julius P, Lommatzsch M, Virchow JC
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Functional expression of granzyme B in human plasmacytoid dendritic cells: a role in allergic inflammation. Clin Exp Allergy. 2010 Jul;40(7):1015-24
Bratke K, Nielsen J, Manig F, Klein C, Kuepper M, Geyer S, Julius P, Lommatzsch M, Virchow JC
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Differential development of plasmacytoid dendritic cells in Th1- and Th2-like cytokine milieus. Allergy. 2011 Mar;66(3):386-95
Bratke K, Klein C, Kuepper M, Lommatzsch M, Virchow JC
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Plasmacytoid dendritic cells in allergic asthma and the role of inhaled corticosteroid treatment. Clin Exp Allergy. 2013 Mar;43(3):312-21
Bratke K, Prieschenk C, Garbe K, Kuepper M, Lommatzsch M, Virchow JC
