Krebsmutationen unter Druck: Nachweis von Selektion in Krebsmutationen durch Hidden Markov Modelle

• Antragsteller: Dr. Andrej Fischer
• Fachliche Zuordnung: Bioinformatik und Theoretische Biologie
• Förderung: Förderung von 2012 bis 2013
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 219638969

Welche Mutationen erzeugen Krebs? Um diese wichtige Frage zu beantworten, müssen Daten aus Krebszell-DNA korrekt interpretiert werden. Dies wird erschwert durch die Tatsache, dass die eigentlich verantwortlichen “Driver-Mutationen“ kaum von den in einem Tumor zufällig angesammelten "Passenger-Mutationen" unterschieden werden können. Nur selten können einzelne Driver-Mutationen identifiziert werden, nämlich wenn sie systematisch in vielen Tumoren unabhängig voneinander auftauchen. Dies ist aber die Ausnahme, da die Vorgänge der Krebs-Evolution komplex und vielfältig sind. Ziel dieses Projekts ist die Entwicklung computergestützter statistischer Methoden um zuverlässig DNA-Regionen als bedeutsam für die Krebsentstehung nachzuweisen. Selektions-Signale liefern dazu wichtige Hinweise: Gene, die für die Krebsentwicklung in einem anderen Zustand benötigt werden als in gesunden Zellen, weisen eine erhöhte Rate genetischen Umbaus in der Form von nicht-synonymen Mutationen auf. Um das Gen hinreichend stark zu verändern, treten diese Mutationen außerdem an Stellen auf, die normalerweise genetisch wenig variabel sind. Die Kombination dieser beiden komplementären Aspekte könnte der Schlüssel sein, um die funktionalen Effekte von Krebsmutationen biologisch sinnvoll zu quantifizieren. In der Praxis benötigt der Nachweis von Selektions-Signalen eine umfangreiche statistische Analyse nicht nur der Mutationsdaten selbst, sondern auch des potentiellen Zielobjekts: der menschlichen DNA. Aussagen über die Signifikanz realer Mutationsdaten sind nur möglich, wenn man beschreibt was unter geeigneten Annahmen zu erwarten ist. Die probabilistische Methode der Hidden Markov Modelle kann diese Aufgabe auch für große Datensätze effizient ausführen. Insgesamt soll ein computergestütztes Verfahren etabliert werden, um Krebssequenzdaten evolutionär fundiert zu analysieren mit dem Ziel DNA-Regionen zu identifizieren die als "Driver" in der Krebsentwicklung fungieren können.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: Großbritannien
• Gastgeber: Professor Dr. Ville Mustonen