Krebsmutationen unter Druck: Nachweis von Selektion in Krebsmutationen durch Hidden Markov Modelle

• Antragsteller: Dr. Andrej Fischer
• Fachliche Zuordnung: Bioinformatik und Theoretische Biologie
• Förderung: Förderung von 2012 bis 2013
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 219638969

• Erstellungsjahr: 2014

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Dieses Projekt hatte zum Ziel neue Methoden für die Auswertung von Krebssequenzdaten zu entwickeln und zu etablieren. Dabei musste dem stark wachsenden Volumen solcher Daten Rechnung getragen werden: hunderte voll sequenzierte Krebsgenome erlauben völlig neuartige, biologisch relevante Fragestellungen quantitativ zu beantworten. Zum Beispiel die Frage nach den ursächlichen Mutationsprozessem in Krebs oder nach der inneren genetischen Komposition einer Tumor-Zellpopulation. Gleichzeitig erfordern diese großen Datenmengen skalierbare und statistisch robuste Algorithmen, die mit Ungenauigkeiten in den Daten systematisch umgehen können. Aus diesem Projekt sind zwei solche Programme hervorgegangen: Mit EMu lassen sich aus den Mutationskatalogen von mehreren sequenzierten Tumoren die Anzahl der in ihnen aktiven Mutationsprozesse, ihre individuellen Mutations-Signaturen und ihre Aktivitäten statistisch robust ermitteln. Auch die Verteilung unterschiedlicher Mutationsprozesse in einzelnen Genomen lassen sich mit EMu bestimmen. Damit lassen sich die molekularen Ursachen von Krebs noch genauer untersuchen. Die innere, subklonale Zusammensetzung eines Tumors spiegelt nicht nur seine evolutionäre Geschichte wider, sie ist auch von kritischer Bedeutung für das Ausbilden von Resistenzen unter Krebstherapie. Krebsgenom Sequenzdaten beinhalten Information über diese subklonale Komposition, jedoch ist die Rekonstruktion erschwert durch das Aufbrechen der DNA in sehr kurze Segment bei modernen Sequenzierungsverfahren. Das Programm cloneHD ermöglicht eine effektive Rekonstruktion dieser Tumorstruktur unter Einbezug aller verfügbaren Sequenzdaten, insbesondere wenn der gleiche Tumor mehrmals sequenziert wurde. Mit hoher Auflösung bestimmt cloneHD die lokalen und subklonalen Chromosomkopien und die relativen Häufigkeiten der Subpopulationen. Für das molekulare Tracking von Tumoren und das frühe Erkennen von aufkommenden Resistenzen ist cloneHD somit das ideale Werkzeug. In dem dritten Teilprojekt wurde theoretisch untersucht, wie sich Krebstherapie hin zu einer adaptiven Tumorkontrolle erweitern lässt. Mit den Methoden der stochastischen optimalen Kontrolle konnte quantitativ gezeigt werden, wie wichtig eine engmaschige Beobachtung einer Tumorpopulation ist, um z.B. die Kontrolle der Tumorgröße aufrecht zu erhalten. Ausgehend von recht einfachen Regeln für die Tumorevolution, folgen optimale und qualitativ nachvollziehbare Therapiestrategien. Sobald die tatsächlichen dynamischen Gesetze der Tumorevolution besser bekannt sind, lassen sich mit den hier aufgezeigten Methoden neuartige adaptive Krebstherapien entwickeln. EMu und cloneHD websites: https://github.com/andrej-fischer/

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• (2013). EMu: probabilistic inference of mutational processes and their localization in the cancer genome. Genome Biology 14, R39
  Fischer, A., Illingworth, C. J., Campbell, P. J. and Mustonen, V.
  
• (2014). High-Definition Reconstruction of Clonal Composition in Cancer. Cell Reports 7 (5): 1740-1752
  Fischer, A., Vazquez-Garcia, I., Illingworth, C. J. and Mustonen, V.
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.celrep.2014.04.055)
• (2014). The value of monitoring to control evolving populations
  Fischer, A., Vazquez-Garcia, I. and Mustonen, V.