Die insuffiziente Kontrolle der posttraumatischen Entzündung als wichtiger pathogenetischer Faktor des Komplex-regionalen Schmerzsyndroms (CRPS)

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professor Dr. Frank Birklein; Professorin Simone König, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Klinische Neurologie; Neurochirurgie und Neuroradiologie
• Förderung: Förderung von 2012 bis 2017
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 221432899

• Erstellungsjahr: 2017

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Das komplex-regionale Schmerzsyndrom (CRPS) ist eine klinisch definierte posttraumatische Schmerzerkrankung, die sich bei 2-3% der Patienten nach z.B. einer Fraktur oder Operation der distalen Extremitäten entwickelt. Die Diagnose ist eine Herausforderung, die Behandlung schwierig und Prävention bisher unmöglich. Daher war Ziel 1 des Projektes die Beantwortung der Frage nach den wichtigsten entzündlichen Veränderungen in der CRPS-Haut: Ist es die Regulation von Cytokinen, von Entzündungs-assoziierten Peptiden oder von Lipid-Mediatoren? Wir konnten zeigen, dass entzündliche Mediatoren wie Cytokine die Haupttriebkraft des verstärkten Entzündungsprozesses in akutem CRPS darstellen. Die Gegenregulation durch anti-inflammatorische Cytokine scheint normal zu verlaufen. Studien an Peptiden waren nicht vielversprechend, dagegen aber die an Peptidasen wie MMP-9 und ACE. Letztere werden gegenwärtig fortgeführt, da diese Peptidasen offenbar wichtig in der CRPS Pathophysiologie sind. Nach klinischen Gesichtspunkten konnten wir zeigen, dass sich "periphere inflammatorische" und “zentrale neuroplastische” Cluster von CRPS Patienten unterscheiden. Wir haben daher die Seren dieser Patienten bzgl. ihrer Wirkung auf Nozizeptoren untersucht. Diese Experimente laufen noch, aber es gibt scheinbar spezielle Serum-Proteine exklusiv bei "entzündlichen" und nicht bei "zentralen" CRPS-Fällen, die Hyperalgesie bei Mäusen induzieren. Ziel 2 des Projektes, die Unterscheidung von Patienten, die durch einen "inflammatorischen" klinischen CRPS-Phänotyp im Gegensatz zu einem „zentral neuroplastischen“ klinischen CRPS-Phänotyp charakterisiert werden, wurde daher teilweise erreicht, deren Pathophysiologie scheint unterschiedlich zu sein. Mit Ziel 3, der Entwicklung von analytischen Methoden zur Erreichung von Zielen 1 und 2, haben wir versucht, mit Hilfe von empfindlichen High-end-Instrumenten so wenig Probenmaterial wie möglich einzusetzen, um die Patientenbelastung zu minimieren. Dieses Ziel wurde für kleinere Kohorten erreicht; bei größeren Proben-Sets benötigte das komplexe analytische Instrumentarium mehr Wartung als vertretbar für eine Screening-Methode war. Wir haben deshalb ein sehr vielversprechendes robustes Low-tech Bradykinin-Assay entwickelt, um die Protease-Aktivität in nur einem Tropfen Blut zu messen. Bei etwas mehr als 100 Patienten-Seren konnten wir mit dieser Methode eine verringerte ACE-Aktivität bei CRPS Patienten bestätigen. Voruntersuchungen lassen darüber hinaus den Schluss zu, dass das DP-PA-Assay eine breite Verwendung für die Untersuchung von Kapillarblut, Serum und Plasma finden kann - nicht nur im Zusammenhang mit CRPS. Die Ergebnisse sind sehr erfreulich und führten zu mehr als 10 Publikationen, 3 Doktorarbeiten zum Dr.med. und einer Masterarbeit. Zwei naturwissenschaftliche Promotionen laufen noch. Die Einwerbung von Mitteln zur Fortführung des Projektes ist ebenfalls in der Vorbereitung.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• Activation of cutaneous immune responses in complex regional pain syndrome. The Journal of Pain, Vol. 15. 2014, Issue 5, pp. 485-495.
  Birklein, F., Drummond, P. D., Li, W., Schlereth, T., Albrecht, N., Finch, P. M., Kingery, W. S., et al.
  
• Osteoprotegerin: a new biomarker for impaired bone metabolism in complex regional pain syndrome? Pain, Vol. 155. 2014, Issue 5, pp. 889–895.
  Kramer, H. H., Hofbauer, L. C., Szalay, G., Breimhorst, M., Eberle, T., Zieschang, K., Birklein, F., et al.
  
• Complex regional pain syndrome: An optimistic perspective. Neurology, vol. 84, no. 1, pp. 89-96.
  Birklein F., O'Neill, D., & Schlereth, T.
  
• Abundant cysteine side reactions in traditional buffers interfere with the analysis of posttranslational modifications and protein quantification: How to compromise. Rapid Communications in Mass Spectrometry. Vol. 30. 2016, Issue 15, pp. 1823–1828.
  Bayer, M., König, S.
  
• Complex regional pain syndrome: evidence for warm and cold subtypes in a large prospective clinical sample. Pain, Vol. 157. 2016, Issue 8, pp. 1674–1681.
  Bruehl, S., Maihöfner, C., Stanton-Hicks, M, Perez, R. S., Vatine, J. J., Brunner, F., Birklein, F., Schlereth, T., Mackey, S., Mailis-Gagnon, A., Livshitz, A., Harden, R. N.
  
• Interaction of calcitonin gene related peptide (CGRP) and substance P (SP) in human skin. Neuropeptides, Vol. 59. 2016, pp. 57-62.
  Schlereth, T., Schukraft, J., Kramer-Best, H. H., Geber, C., Ackermann, T., & Birklein, F.
  
• A vote for robustness: Monitoring serum enzyme activity by thin-layer chromatography of dabsylated bradykinin products. Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, Vol. 143. 2017, pp. 199-203.
  Bayer, M., König, S.
  
• Analyzing marker substances for Complex Regional Pain Syndrome (CRPS). Mercator Journal of Biomolecular Analysis, Vol. 1. 2017, Nr. 1, S. 1 - 23.
  Schildt, A., Schlereth, T., Birklein, F., König, S.
  
• Bone Trauma Causes Massive but Reversible Changes in Spinal Circuitry. The Journal of Pain, Vol. 18. 2017, Issue 4, pp. 468-476.
  Hirsch, S., Ibrahim, A., Kramer, L., Escolano-Lozano, F., Schlereth, T., & Birklein, F.
  
• Molecular signature for complex regional pain syndrome and its analysis. Expert Review of Proteomics, Vol. 14. 2017, Issue 10, pp. 857-867.
  König, S., Schlereth, T., Birklein, F.