Mitochondrialer Metabolismus in Astrozyten - Einfluß auf die hippocampale Neurogenese und Gliogenese

• Antragstellerin: Dr. Ruth Beckervordersandforth
• Fachliche Zuordnung: Entwicklungsneurobiologie
• Förderung: Förderung von 2012 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 222167634

Die lebenslange Generierung neuer Nervenzellen und deren Integration in bestehende Schaltkreise leisten einen wichtigen Beitrag zur Plastizität eines Gehirns. Neurogenese ist im adulten Gehirn auf bestimmte Hirnregionen, die sogenannten neurogenen Nischen, beschränkt. Eine davon ist der Hippokampus. In Mäusen und Menschen entstehen hier aus neuralen Stammzellen neue Neurone mittels einer stereotyp-ablaufenden Sequenz von Entwicklungsschritten, die präzise reguliert werden muss. Deregulation der adulten Neurogenese kann den Stammzellpool erschöpfen oder zu unkontrolliertem Stammzellwachstum führen. Kürzlich konnte ich zeigen, dass mitochondrialer Elektronentransport und oxidative Phosphorylierung kritische Regulatoren hippokampaler Neurogenese sind. Störungen des mitochondrialen Metabolismus in neuralen Stammzellen und Astrozyten führen zu einer Blockade der Neurogenese auf Ebene der intermediären Vorläuferzellen und verursachen verfrühte Alterungserscheinungen. Andersherum trägt ein verstärkter mitochondrialer Metabolismus im Alter zur Verbesserung der Neurogenese bei. Damit konnte ich einen bisher unbekannten Mechanismus identifizieren, der zur Regulation adulter Neurogenese beiträgt und einen möglichen neuen Therapieansatz zur Verbesserung von Alterserscheinungen im Gehirn darstellt. Wie in anderen Stammzellnischen auch, ist die Interaktion von Stammzellen und ihren Tochterzellen mit der direkten Umgebung kritisch für die Regulation der hippokampalen Neurogenese. Astrozyten sind Schlüsselkomponenten der neurogenen Nischen und generieren das notwendige Mikroklima für die Produktion neuer Nervenzellen. Eine wichtige Frage ist nun, ob die Defekte in der adulten Neurogenese auf mitochondrial Dysfunktion in Stammzellen oder Nischenastrozyten zurückzuführen sind. Um dies herauszufinden, werde ich mittels zweier unterschiedlicher Mausmodelle mitochondriale Dysfunktion einmal in neuralen Stammzellen und zum anderen in Astrozyten induzieren, und die resultierenden Auswirkungen auf die hippokampale Neurogenese untersuchen. Projekt 1 wird wichtige Erkenntnisse liefern, inwiefern mitochondrialer Metabolismus in Nischenastrozyten zur Neurogenese im adulten Hippokampus beiträgt. In Projekt 2 widme ich mich der Frage, ob die Rolle des mitochondrialen Metabolismus spezifisch für die neuronale Stammzelllinie ist, oder ob mitochondriale Dysfunktion auch Auswirkungen auf die Entstehung neuer Gliazellen hat. Dafür werde ich Entstehung und Entwicklung von Astrozyten in zwei Modelle der Astrogliogenese im Hippokampus untersuchen. Zusammengefasst werden diese Versuche wichtige Erkenntnisse über die regulatorische Funktion von mitochondrialen Metabolismus in Astrozyten in der Neurogenese und Astrogliogenese im adulten Hippokampus liefern.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen