Mitochondrialer Metabolismus in Astrozyten - Einfluß auf die hippocampale Neurogenese und Gliogenese
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Astrozyten sind häufig vorkommende Zellen im Gehirn, die eine Schlüsselfunktionen in der Physiologie des zentralen Nervensystems (ZNS) erfüllen. Sie sind wichtige für die Homöostase von Metaboliten, Ionen und Wasser, regulieren die Entstehung und Modulation von Synapsen, und sind an der Reparatur von Gehirngeweben und an der Energiespeicherung beteiligt. Auch an Entstehung und Fortschreiten von neurodegenerativen und neuropsychiatrischen Erkrankungen, sowie Gehirnverletzungen, sind Astrozyten von zentraler Bedeutung, wie eine immer größer werdende Zahl an neusten Publikationen aufzeigt. Das erste Ziel unseres Antrags war es, zu verstehen, inwiefern mitochondrialer Metabolismus in Astrozyten an Funktion und Erkrankung des ZNS funktionell involviert ist. Dabei konnten wir herausfinden, dass genetisch induzierte mitochondriale Dysfunktion in Kortexastrozyten keinen Einfluss auf das Überleben der Astrozyten unter physiologischen Bedingungen hat. Nach Auslösen eines ischämischen Schlaganfalls beobachteten wir jedoch eine verringerte Proliferationsfähigkeit von Astrozyten, sowie ein vermehrtes Absterben der Neurone im Bereich der Periläsion. Nicht nur bei akuter Gehirnverletzung, sondern auch in einem genetischen Modell für Bosch-Boonstraa-Schaaf optical atrophy syndrome (BBSOAS), eine seltene Gehirnentwicklungskrankheit, spielt dysfunktionaler mitochondrialer Metabolismus eine Rolle in der Krankheitsprogression. Unsere Ergebnisse zeigen, dass astrozytärer mitochondrialer Metabolismus einen möglichen neuen Therapieansatz darstellt, um neuronales Überleben nach Schlaganfall zu verbessern, und unterstreicht, wie wichtig es ist, Astrozytenfunktionen bessern zu verstehen, um deren Potenzial in Zukunft nutzen zu können. Der Gyrus dentatus (DG) des Hippokampus ist eine Gehirnregion in Erwachsenen, die eine außergewöhnlich hohe Plastizität birgt. Im Gegensatz zu anderen Gehirnregionen, werden hier lebenslänglich neue Nervenzellen generiert, die sich in existierende neurale Schaltkreise einbauen und an Lernen- und Gedächtnisprozessen beteiligt sind. Ein Ziel meiner Arbeitsgruppe ist es, zu verstehen, wie Astrozyten zur hippokampalen Plastizität beitragen, Dazu möchten wir Astrozyten genetisch manipulieren, und den Einfluss auf die adulte Neurogenese messen. Ein wesentliches Problem an diesem Ansatz war, dass sich Astrozyten und neuralen Stammzellen genetisch sehr ähnlich sind, und existierenden Cre-Mauslinien (basierend auf GFAP und GLAST Promotoren) die Diskriminierung zwischen beiden Zelltypen nicht zugelassen haben. Im zweiten Ziel dieses Antrages ist es uns gelungen, eine neue Cre-Mauslinien zu identifizieren (basierend auf dem Tamoxifen-induzierbaren Aldh1L1 Promoter), mit der wir hippokampale Astrozyten markieren und manipulieren können, ohne gleichzeitig die Stammzellen zu treffen. Diese Mauslinien stellt für uns ein sehr wichtiges Werkzeug dar, um die Funktion der DG-Astrozyten im Prozess der adulten Neurogenese zu untersuchen. Wir konnten ebenfalls zeigen, dass diese neue Mauslinien auch zur Markierung von Melanozyten benutzt werden kann.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Mitochondrial Dysfunction in Astrocytes Impairs the Generation of Reactive Astrocytes and Enhances Neuronal Cell Death in the Cortex Upon Photothrombotic Lesion. Frontiers in Molecular Neuroscience, 12.
Fiebig, Christian; Keiner, Silke; Ebert, Birgit; Schäffner, Iris; Jagasia, Ravi; Lie, D. Chichung & Beckervordersandforth, Ruth
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Distribution of Aldh1L1-CreERT2 Recombination in Astrocytes Versus Neural Stem Cells in the Neurogenic Niches of the Adult Mouse Brain. Frontiers in Neuroscience, 15.
Beyer, Felix; Lüdje, Wichard; Karpf, Julian; Saher, Gesine & Beckervordersandforth, Ruth
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Two novel CreERT2 transgenic mouse lines to study melanocytic cells in vivo. Pigment Cell & Melanoma Research, 35(6), 613-621.
Stüfchen, Isabel; Beckervordersandforth, Ruth; Fischer, Stefan; Kappelmann‐Fenzl, Melanie; Bosserhoff, Anja Katrin & Beyer, Felix
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NR2F1 shapes mitochondria in the mouse brain, providing new insights into Bosch-Boonstra-Schaaf optic atrophy syndrome. Disease Models & Mechanisms, 16(6).
Bonzano, Sara; Dallorto, Eleonora; Molineris, Ivan; Michelon, Filippo; Crisci, Isabella; Gambarotta, Giovanna; Neri, Francesco; Oliviero, Salvatore; Beckervordersandforth, Ruth; Lie, Dieter Chichung; Peretto, Paolo; Bovetti, Serena; Studer, Michèle & Marchis, Silvia De
