Aktivierung von RIG-I-like Helikasen mit modifizierten siRNAs als duale Therapiestrategie beim hepatozellulären Karzinom

• Antragsteller: Professor Dr. Simon Rothenfußer; Professor Dr. Maximilian Schnurr
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie
• Förderung: Förderung von 2012 bis 2016
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 224057855

Das Immunsystem beeinflusst das Tumorwachstum beim HCC. Typ I Interferon (IFN) spielt zusammen mit anderen Zytokinen eine Schlüsselrolle in der immunologischen Tumorüberwachung. Die ubiquitär exprimierten RIG-I-like Helikasen (RLH) retinoic acidinducible gene I (RIG-I) und melanoma differentiation-associated protein-5 (MDA-5) sind Rezeptoren, die virale RNA im Zytosol erkennen und über Typ I IFN eine Aktivierung angeborener und adaptiver Immunität auslösen. Zudem vermitteln RLH die mitochondriale Apoptose in Tumorzellen. Die Kombination von Apoptose-Induktion und Immunaktivierung durch RLH-Liganden hat therapeutisches Potenzial in der Tumortherapie. Synthetische RNAMoleküle mit einer Triphosphat-Modifikation am 5’-Ende (ppp-RNA) aktivieren RIG-I. Die Generierung von ppp-siRNA ermöglicht es, mit einem Molekül RIG-I-Aktivierung und Genexpressionshemmung zu bewirken. Das beantragte Projekt beabsichtigt, RLH als Zielstrukturen und spezifische RLH-Liganden als therapeutische Wirkstoffe für die Therapie des HCC zu evaluieren. Dabei sollen bi-funktionelle ppp-siRNAs entwickelt werden, die Tumorfördernde Zielstrukturen mit Einfluss auf Angiogenese, Zellproliferation und Immunsuppression in HCC hemmen. Zusätzlich sollen Strategien mit dem Ziel einer präferentiellen Anreicherung von ppp-siRNAs im Tumorgewebe untersucht werden. Ziel ist die präklinische Entwicklung bifunktionaler ppp-siRNAs als neue Therapieoption für Patienten mit HCC.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen