Zelluläre Interaktionen zwischen neoplastischen B-Zellen und ortständigen Immunzellen sowie deren zugrunde liegende genetische Alterationen bei follikulären Lymphomen
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Trotz der Fortschritte bei der Therapie von Patienten mit Hodgkin Lymphomen (HL) sterben immer noch ca. 20% der betroffenen Patienten aufgrund fortschreitender Erkrankung. Aktuelle Vorhersagesysteme prädizieren erfolgreiches Therapienansprechen nur mit unzureichender Genauigkeit. Die Seltenheit der bösartigen (malignen) Zellen, sogenannter Hodgkin-Reed-Sternberg- (HRS) Zellen, in HL-Biopsien hat in der Vergangenheit eine genauere molekulare Charakterisierung dieser Erkrankung stark behindert. Zudem erschwerte das Fehlen ausreichender Fallzahlen, verfügbarer tief gefrorener Lymphknotenbiopsien und detaillierter klinischer Erkrankungsinformationen die Auswertung der gewonnenen Daten in Hinblick auf verbesserte Therapie-Ansätze. Wir untersuchten deshalb eine große Anzahl diagnostischer Lymphknotenpräparate von Patienten mit klassischem HL mittels diverser molekularer Analysemethoden (genomweite Expressionsanalysen, quantitiative RT-PCR, Matrix-CGH, Fluoreszenz-in-situ-Hybridisienjng, Immunhistochemie) und fokussierten uns auf Korrelationen mit Therapieansprechen. In diesen Analysen identifizierten wir einen Mangel an bestimmten Immunzellen in der direkten Nachbarschaft der malignen HRS Zellen (B-Lymphozyten und Natural-Killer(NK)-Zellen) als ungünstige Prognosefaktoren in Lymphknotenbiopsien von Patienten, die nach Ersttherapie oder Zweitlinientherapie nach Rückfall der Erkrankung (autologe Stammzelltransplantation) nicht dauerhaft geheilt werden konnten. Wir konnten weiterhin zeigen, dass diese molekularen Daten (Genexpression) zu dem Vorhersagewert des bisherigen Prognosesystems, das auf klinischen Werten, wie z.B. Hämoglobinwert, Anzahl der Lymphozyten oder Alter beruht, positiv beitragen. Die verbleibenden falsch-positiven und -negativen Vorhersagen zeigten jedoch, dass weitere molekulare Daten mit einbezogen werden müssen, um eine im klinischen Alltag nutzbare Verbesserung zu erreichen. Die weiteren Analysen fokussierten sich deshalb auf die Charakterisierung mittels Laserstrahls mikrodissezierter maligner HRS-Zellen. Wir konnten zeigen, dass die Kombination aus Mikrodissektion mit anschliessender Vervielfältigung des Zellgenoms hoch-auflösende Untersuchungen (Matrix-CGH) technisch ennöglichte. Hierdurch identifizierten wir neue und wiederkehrende genomische Veränderungen, die vorwiegend in HRS-Zellen von Patienten zu sehen waren, die unter einem Erkrankungsfortschreiten litten. Diese Veränderungen kommen deshalb als weitere Vorhersagefaktoren für ein erfolgreiches Therapieansprechen in Frage. Zusätzliche Untersuchungen dieser HRS-Zellen (Genexpressionanalysen) stellte zudem die Basis für weitere Analysen dar, die den funktionellen Effekt dieser Gene für die Entstehung und das Fortschreiten der Hodgkin-Erkrankung untersuchen sollen. Um diese Ergebnisse für den klinischen Alltag und die betroffenen Patienten nutzbar zu machen, sind weitere Arbeiten (Validierungsanalysen) an unabhängigen Patientenkollektiven und mittels in der Routine leichter durchführbaren Techniken (z.B. Immunhistochemie) nötig. Die Identifikation von neuartigen Faktoren (Biomarkern) kann zudem zur Verbesserung und Konstruktion von Therapievorgehen beitragen, die die erste Therapieauswahl lenken und Patienten frühzeitig identifizieren wird, die auf die im Moment gängige Standardtherpie nicht ansprechen werden. Diese Patienten können dann mit alternativen und zukünftigen, zielgerichteten Therapien behandelt werden.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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A single nucleotide polymorphism alters long-range regulation ofthe PU.1 gene in acute myeloid leukemia. J Clin Invest 117:2611-2620 (2007)
Steidl U, Steidl C, Ebralidze A, Chapuy B, Hye-Jung H, Will B, Rosenbauer F, Becker B, Wagner K, Koschmieder S, Kobayashi S, Schulz T, O'Brien KB, Verhaak RGW, Delwel R, Haase D, Truemper L, Krauter J, Kohwi-Shigematsu T, Griesinger F, Tenen DG
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Gene expression profiling of microdissected HRS cells in classical Hodgkin Lymphoma. Haematologica 2007
C. Steidl, T. Nayar, T. Lee, A. Telenius. N. Johnson, D. Horsman, J. Connors, R.D. Gascoyne
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Genetic imbalances in microdissected HRS cells: patterns of alterations and differences between treatment responders and failures. Haematologica 2007
C. Steidl. A. Telenius, J. Connors, D. Horsman and R.D. Gascoyne
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Growing Evidence for an Underestimation of Poor Risk Cytogenetics in the International Prognostic Scoring System in Myelodysplastic Syndromes. Clinical Leukemia 1(6):353-356 (2007)
Christian Steidl, Julie Schanz, Michael Pfeilstöcker, Thomas Nösslinger, Barbara Hildebrandt, Andrea Kündgen, Michael Lübbert, Regina Kunzmann, Aristoteles Giagounidis, Carlo Aul, Lorenz Trümper, Otto Krieger, Reinhard Stauder, Thomas H. Müller, Friedrich Wimazal, Peter Valent, Christa Fonatsch, Ulrich Germing, and Detlef Haase
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Predicting outcome in classical Hodgkin Lymphoma: the role ofthe microenvironment. Haematologica 2007
R.D. Gascoyne, T. Nayar, T. Lee, N. Johnson, J.M. Connors and C. Steidl
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Genome-wide profiling of follicular lymphoma by array comparative genomic hybridization reveals prognosticaily significant DNA copy number imbalances. Blood. 2008 Aug 14. [Epub ahead of print]
Cheung KJ, Shah SP, Steidl C, Johnson N, Relander T, Telenius A, Lai B, Murphy KP, Lam W, Al-Tourah AJ, Connors JM, Ng RT, Gascoyne RD, Horsman DE
