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Projekt
FOR 748: Neuronal and glial P2 receptors; molecular basis and functional significance
Fachliche Zuordnung
Medizin
Förderung
Förderung von 2007 bis 2014
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 22935240
Nukleotide sind intrazelluläre energiespeichernde Moleküle, die auch als biologische Signale fungieren können. Vor allem Neurone und Gliazellen des peripheren und zentralen Nervensystems kommunizieren miteinander mithilfe von ATP/ADP oder UTP/UDP. Extrazelluläre Nukleotide können zwei Klassen von Membranrezeptoren aktivieren, welche den P2X- und P2Y-Typen zugeordnet werden. Es gibt sieben bekannte P2X-Untereinheiten (P2X1-P2X7), die nach homomerer oder heteromerer Assemblierung in der Zellmembran Liganden-aktivierte Kationenkanäle formen. Die P2Y-Rezeptoren bilden zehn funktionell gut definierte Subtypen, von denen acht im menschlichen Organismus vorkommen. Alle P2Y-Rezeptoren sind über unterschiedliche heteromere G-Proteine an die üblichen Second-Messenger-Kaskaden angebunden.
Die Forschergruppe beabsichtigt, P2Y-Rezeptoren an Neuronen, Gliazellen und an den gemeinsamen neuronal/glialen Vorläuferzellen zu untersuchen. Es werden die Struktur, Assemblierung, Second-Messenger-Mechanismen und Interaktionswege dieser Rezeptoren erforscht. Da zahlreiche Zellen des Organismus P2X- und P2Y-Rezeptoren besitzen und diese Rezeptoren über variable Wege miteinander interagieren können, müssen die Rezeptortypen als komplementäre Makromoleküle betrachtet werden.
Unsere Forschergruppe enthält acht Teilprojekte, die naturgemäß nicht alle Aspekte der P2-Rezeptorforschung bearbeiten können. Deshalb konzentrieren wir uns auf die folgenden Schwerpunkte:
(1) Auf der molekularen Ebene interessieren eher P2X- als P2Y-Rezeptoren, da sich ihre molekulare Architektur von den konventionellen Liganden-aktivierten Rezeptoren unterscheidet. Wir suchen nach strukturellen Parametern, die gewisse funktionelle Eigenschaften determinieren können. Im Falle der P2Y-Rezeptoren werden wir den Gründen der Agonistenpromiskuität von P2Y12, P2Y13 und P2Y14 nachgehen. Wir hoffen, danach P2Y-artige Rezeptoren deorphanisieren zu können.
(2) Auf der funktionellen Ebene beschränken wir uns auf P2X- und P2Y-Rezeptoren in Neuronen und Gliazellen (Astrozyten, Müllerzellen, Mikroglia) sowie ihren gemeinsamen Vorläuferzellen.
Obwohl sich alle Projekte mit P2-Rezeptoren auseinandersetzen, fokussieren sich einige eher auf rekombinante, andere eher auf native Rezeptoren. Als Konsequenz dieser Untersuchungen erhoffen wir neue Erkenntnisse zu gewinnen über die Beteiligung von P2-Rezeptoren bei retinalen Schäden, bei der parkinsonschen Krankheit und bei neurodegenerativen Erkrankungen.
Die Forschergruppe beabsichtigt, P2Y-Rezeptoren an Neuronen, Gliazellen und an den gemeinsamen neuronal/glialen Vorläuferzellen zu untersuchen. Es werden die Struktur, Assemblierung, Second-Messenger-Mechanismen und Interaktionswege dieser Rezeptoren erforscht. Da zahlreiche Zellen des Organismus P2X- und P2Y-Rezeptoren besitzen und diese Rezeptoren über variable Wege miteinander interagieren können, müssen die Rezeptortypen als komplementäre Makromoleküle betrachtet werden.
Unsere Forschergruppe enthält acht Teilprojekte, die naturgemäß nicht alle Aspekte der P2-Rezeptorforschung bearbeiten können. Deshalb konzentrieren wir uns auf die folgenden Schwerpunkte:
(1) Auf der molekularen Ebene interessieren eher P2X- als P2Y-Rezeptoren, da sich ihre molekulare Architektur von den konventionellen Liganden-aktivierten Rezeptoren unterscheidet. Wir suchen nach strukturellen Parametern, die gewisse funktionelle Eigenschaften determinieren können. Im Falle der P2Y-Rezeptoren werden wir den Gründen der Agonistenpromiskuität von P2Y12, P2Y13 und P2Y14 nachgehen. Wir hoffen, danach P2Y-artige Rezeptoren deorphanisieren zu können.
(2) Auf der funktionellen Ebene beschränken wir uns auf P2X- und P2Y-Rezeptoren in Neuronen und Gliazellen (Astrozyten, Müllerzellen, Mikroglia) sowie ihren gemeinsamen Vorläuferzellen.
Obwohl sich alle Projekte mit P2-Rezeptoren auseinandersetzen, fokussieren sich einige eher auf rekombinante, andere eher auf native Rezeptoren. Als Konsequenz dieser Untersuchungen erhoffen wir neue Erkenntnisse zu gewinnen über die Beteiligung von P2-Rezeptoren bei retinalen Schäden, bei der parkinsonschen Krankheit und bei neurodegenerativen Erkrankungen.
DFG-Verfahren
Forschungsgruppen
Projekte
- Characterization of affinity-tagged fluorescent P2X and P2Y receptors in BAC transgenic mice in health and disease (Antragstellerinnen / Antragsteller Franke, Heike ; Schmalzing, Günther )
- Expression, function and interaction of purinergic receptor subtypes on glial cells of the retina (Antragsteller Reichenbach, Andreas )
- Functional specificity of ADP-(P2Y12)-like receptors (Antragstellerin Schulz, Angela )
- Generation of transgenic mice to investigate the expression patterns, protein interactions and physiological functions of P2X4, P2X6 and P2X7 receptors (Antragstellerin Nicke, Annette )
- Human 5'-NT und P2X receptors: Structure, function and inhibitor design (Antragsteller Sträter, Norbert )
- Involvement of P2 receptors in the modulation of nociceptive afferent stimuli (Antragsteller Illes, Peter ; Riedel, Thomas )
- Nucleotide receptors govern proliferation and differentiation of human neural stem cells (Antragsteller Zimmermann, Herbert )
- Pharmacological modulation of P2X receptors by approved drugs and natural compounds (Antragsteller Schaefer, Michael )
- The interplay between P2 and P1 receptors to control microglial function (Antragsteller Kettenmann, Helmut )
- The P2X receptor binding domain: structure, conformational changes and coupling to the ion channel (Antragstellerin Nicke, Annette )
- Z-Project (coordination and central funds) (Antragsteller Schöneberg, Torsten )
Sprecher
Professor Dr. Torsten Schöneberg
stellvertr. Sprecher
Professor Dr. Günther Schmalzing
