Kontrolle von pro-inflammatorischen TH17-Zellen im Dünndarm
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Die Inzidenz und Prävalenz von autoimmunen und chronisch entzündlichen Erkrankungen nimmt stetig zu. So leiden weltweit ca. 5-8% der Bevölkerung an einer Erkrankung aus diesem Formenkreis. Leider haben die gegenwärtigen Therapien in der Regel einen palliativen Charakter und ermöglichen keine Heilung. So leiden die Patienten zum einen an den rezidivierenden Schüben der Erkrankungen und zum anderen an den Nebenwirkungen der medikamentösen Therapien. Die exakte Pathogenese chronisch entzündlicher und autoimmuner Erkrankungen ist unklar. Die gegenwärtige Hypothese ist jedoch, dass in genetisch prädisponierten Individuen durch ein auslösendes Ereignis, das im Einzelnen noch unbekannt ist, ein Ungleichgewicht zwischen pro- und anti-entzündliche Immunzellen entsteht, was wiederum eine Entzündung auslöst und aufrecht erhält. In den letzten Jahren hatte sich gezeigt, dass TH17 Zellen, eine Subtyp der CD4+ T Helfer Zellen, eine wichtige Rolle bei der Entstehung und Aufrechterhaltung einer Entzündung spielen. Folglich war es unser Ziel zu verstehen, wie TH17 Zellen kontrolliert werden können. In unseren Vorarbeiten, auf denen dieses Projekt basierte, konnten wir zeigen, dass TH17 Zellen im Darm kontrolliert werden können. Hierbei spielten Typ1 regulatorische T-Zellen (Tr1 Zellen) eine besondere Rolle. Diese unterdrückten die Expansion von TH17 Zellen im Dünndarm durch die Produktion eines Botenstoffes, dem Interleukin 10 (IL-10). Des Weiteren wechselten die TH17 Zellen im Dünndarm von einem pro- zu einem anti-entzündlichen Phänotyp. Ziel dieses Projektes war es die zugrunde liegenden Mechanismen genauer zu verstehen. In diesem Projekt konnten wir zeigen, dass IL-10 nicht nur für die Unterdrückung von TH17 Zellen wichtig ist, sondern auch die IL-10 Produktion der Tr1 Zellen aufrechterhält. So konnten Tr1 Zellen mit blockiertem IL-10 Signalweg, TH17 Zellen nicht mehr unterdrücken. Des Weiteren interessierte uns, wie TH17 Zellen anti-entzündliche Eigenschaften erwerben können. Überraschenderweise fanden wir, dass TH17 Zellen nicht nur anti-entzündliche Eigenschaften erwerben, sondern auch in Tr1 Zellen konvertieren können. Für diesen Prozess war IL-10 allerdings nicht essentiell. Jedoch deuten unsere Ergebnisse daraufhin, dass ein anderer Botenstoff, nämlich TGFbeta1, diese Konversion fördert. Zusammenfassend haben wir einen neuen Mechanismus identifiziert, der es künftig erlauben könnte, eine Immunantwort in die gewünschte Richtung zu lenken (pro- vs. anti-entzündliche) ohne dabei die Immunzelle selbst zu unterdrücken. Dieser neue Mechanismus könnte die Basis für künftige Therapien für chronisch entzündliche und autoimmune Erkrankungen bilden.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- (2013). Coexpression of CD49b and LAG-3 identifies human and mouse T regulatory type 1 cells. Nat Med. 19, 739-746
Gagliani, N., Magnani, C.F., Huber, S., Gianolini, M.E., Pala, M., Licona-Limon, P., Guo, B., Herbert, D.R., Bulfone, A., Trentini, F., Di Serio, C., Bacchetta, R., Andreani, M., Brockmann, L., Gregori, S., Flavell, R. A., and Roncarolo, M. G.
(Siehe online unter https://doi.org/10.1038/nm.3179) - (2015). Th17 cells transdifferentiate into regulatory T cells during resolution of inflammation. Nature 523, 221-225
Gagliani, N., Vesely, M. C., Iseppon, A., Brockmann, L., Xu, H., Palm, N.W., de Zoete, M.R., Licona-Limon, P., Paiva, R.S., Ching, T., Weaver, C., Zi, X., Pan, X., Fan, R., Garmire, L.X., Cotton, M.J., Drier, Y., Bernstein, B., Geginat, J., Stockinger, B., Esplugues, E., Huber, S., and Flavell, R.A.
(Siehe online unter https://doi.org/10.1038/nature14452) - IL-10 Receptor Signaling is essential for TR1 cell function in vivo. J. Immunol. 2017, 198 (3) 1130-1141
Brockmann, L., Gagliani, N., Steglich, B., Giannou, D., Kempski, J., Pelczar, P., Geffken, M., Mfarrej, B., Huber, F., Herkel, J., Wan, Y.Y., Esplugues, E., Battaglia, M., Krebs, C.F., Flavell, R.A., and Huber, S
(Siehe online unter https://doi.org/10.4049/jimmunol.1601045)
