DJ1 und seine Rolle in neurodegenerativen Prozessen in neuen Mausmodellen der Parkinson´schen Erkrankung

• Antragsteller: Professor Dr. Wolfgang Wurst
• Fachliche Zuordnung: Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung von 2013 bis 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 230746918

Morbus Parkinson (PD) ist eine altersbedingte chronische neurodegenerative und sozioökonomisch bedeutenden Volkskrankheit mit einer motorischen aber auch nicht-motorischen Symptomatik, welche die Lebensqualität der betroffenen Patienten wesentliche beeinträchtigen. Aktuelle Therapieansätze sind rein symptomatisch und behandeln die motorischen Symptome, aber es gibt bis heue noch keine heilende oder den Krankheitsverlauf günstig beeinflussende Therapie. Daher ist es unerlässlich ein besseres Verständnis der molekularen Grundlagen dieser Erkrankung zu gewinnen, um neue Therapieansätze zu definieren. Diesbezüglich wurden in den letzten zehn Jahren durch die Identifizierung von genetischen Faktoren welche für für die familiären Formen der Erkrankung verantwortlich zeichnen große Fortschritte gemacht. Das DJ-1 gen wurde als solch ein Faktor identifiziert. Loss-of-function Mutationen des DJ-1 sind mit seltenen rezessiven Formen der familiären PD verbunden. In vivo führt der Verlust der DJ-1 Funktion nach der Gabe von MPTP oder nach Auslösen einer ischämischen Attacke zu einer Verstärkung der neuronalen Dysfunktion und einer Zunahme von Zelltod. Die Gabe von DJ-1 is hingegen neuroprotektiv. Jedoch ist noch völlig unklar, welche neurodegenerativen Prozesse / Signalwege durch DJ-1 modifiziert werden. Um diese Fragestellung anzugehen werden wir zwei genetische Mausmodelle der PD, welche diese Erkrankung - speziell die neuronale Dysfunktion - modellieren mit DJ-1 defizienten Mäusen kreuzen. Die beiden Mauslinien exprimieren pathogene Formen von Alpha-Synuclein und LRRK2 welche die frühen Phasen (prä-motorisch) der Erkrankung rekapitulieren. Durch den gleichzeitigen Verlust der Funktion von DJ-1 in diesen beiden Modellen, erwarten wir, dass in diesen Doppelmutanten ein neurodegenerativer Phänotyp ähnlich des in PD-patienten vorhandenen hervorgerufen wird. Die neuen Modelle werden verhaltensbiologisch und neuropathologisch analysiert werden. Um die relevanten neurodegenerativen molekularen Prozesse zu identifizieren werden sie auch mittels verschiedenster -omics Ansätze untersucht werden. Um den Krankheitsprozess zeitlich besser definieren zu können werden wir zu unterschiedlichen Zeiten diese Analysen durchführen: vor dem Ausbruch der Krankheit und zu einem Zeitpunkt an welchem die Neurodegeneration schon fassbar ist. Speziell die -omics Daten werden für molekulare Netzwerkrekonstruktionen herangezogen werden, welche erlauben neue molekulare Faktoren zu identifzieren, welche für den Ausbruch der Krankheit aber auch für deren Progression von Bedeutung sind.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Luxemburg
• Beteiligte Person: Dr. Manuel Buttini