DJ1 Linked Neurodegeneration Pathways in New Mouse Models of Parkinson s Disease

• Applicant: Professor Dr. Wolfgang Wurst
• Subject Area: Molecular Biology and Physiology of Neurons and Glial Cells
• Term: from 2013 to 2018
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 230746918

• Final Report Year: 2019

Final Report Abstract

In diesem Projekt wurden – insbesondere aufgrund der engen Zusammenarbeit mit der Arbeitsgruppe in Luxemburg und der dadurch bestehenden technischen Komplementarität – folgende Erkenntnisse gewonnen: 1. Alle untersuchten Mausmutanten wiesen verhaltensbiologisch leichte Veränderungen der Motorik auf, die kennzeichnend für die prodromale Phase der PD sind. 2. Trotz dieser bereits vorhandenen motorischen Symptome konnte weder in jungen noch in alten Tieren eine Degeneration der dopaminergen Nervenzelle detektiert werden. Als einziges sind die Projektionen der axonalen Endigungen in den Dj-1-/-xSNCAhE64Ktg Doppelmutanten vermindert. 3. Sowohl die neuropathologischen Veränderungen als auch die metabolischen Analysen weisen darauf hin, dass SNCA und Dj-1 in einem PD relevanten molekularen Mechanismus aktiv sind (leichte synergistische Effekte sind zu beobachten). 4. Molekulare Signaturen sind bereits in jungen Tieren verändert, ohne dass neurodegenerative Prozesse zu beobachten wären. Diese betreffen interessanterweise hauptsächlich den neuroprotektiven Nurr1/FoxA1 Signaltransduktionsweg. 6. Die molekularen Signaturen sowohl auf Transkriptom- als auch auf Metabolomebene sind besonders stark in jungen Tieren verändert (teils sogar gegenläufig zu den Veränderungen in alten Tieren). Dies deutet auf eine möglicherweise stattfindende Kompensation in den jungen Tieren hin, die in älteren Tieren nicht mehr greift. Unsere Ergebnisse tragen wesentlich zum Verständnis der Pathomechanismen der Parkinson´schen Erkrankung bei und öffnen potentiell auch neue Wege für neuroprotektive Therapien (Nurr1/FoxA1) bzw. sind erste Schritte hin zur Validierung von Biomarkern, insbesondere im Bereich Transkriptomik und Metabolomik. Nach dieser Validierung besteht die Möglichkeit diese Erkenntnisse zu verwerten.

Publications

• Diversity matters - heterogeneity of dopaminergic neurons in the ventral mesencephalon and its relation to Parkinson's Disease. J Neurochem. 2016 Oct;139 Suppl 1:8-26
  Vogt Weisenhorn DM, Giesert F, Wurst W
  
• The First Scube3 Mutant Mouse Line with Pleiotropic Phenotypic Alterations. G3 (Bethesda). 2016 Dec 7;6(12):4035-4046
  Fuchs H, Sabrautzki S, Przemeck GK, Leuchtenberger S, Lorenz-Depiereux B, Becker L, Rathkolb B, Horsch M, Garrett L, Östereicher MA, Hans W, Abe K, Sagawa N, Rozman J, Vargas-Panesso IL, Sandholzer M, Lisse TS, Adler T, Aguilar-Pimentel JA, Calzada-Wack J, Ehrhard N, Elvert R, Gau C, Hölter SM, Micklich K, Moreth K, Prehn C, Puk O, Racz I, Stoeger C, Vernaleken A, Michel D, Diener S, Wieland T, Adamski J, Bekeredjian R, Busch DH, Favor J, Graw J, Klingenspor M, Lengger C, Maier H, Neff F, Ollert M, Stoeger T, Yildirim AÖ, Strom TM, Zimmer A, Wolf E, Wurst W, Klopstock T, Beckers J, Gailus- Durner V, Hrabé de Angelis M
  
• Serum Response Factor (SRF) Ablation Interferes with Acute Stress- Associated Immediate and Long-Term Coping Mechanisms. Mol Neurobiol. 2017 Dec;54(10):8242-8262
  Zimprich A, Mroz G, Meyer Zu Reckendorf C, Anastasiadou S, Förstner P, Garrett L, Hölter SM, Becker L, Rozman J, Prehn C, Rathkolb B, Moreth K, Wurst W, Klopstock T, Klingenspor M, Adamski J, Wolf E, Bekeredjian R, Fuchs H, Gailus-Durner V, de Angelis MH, Knöll B
  
• The pathogenic LRRK2 R1441C mutation induces specific deficits modeling the prodromal phase of Parkinson's disease in the mouse. Neurobiol Dis. 2017 Sep;105:179-193
  Giesert F, Glasl L, Zimprich A, Ernst L, Piccoli G, Stautner C, Zerle J, Hölter SM, Vogt Weisenhorn DM, Wurst W
  
• Analysis of locomotor behavior in the German Mouse Clinic. J Neurosci Methods. 2018 Apr 15;300:77-91
  Zimprich A, Östereicher MA, Becker L, Dirscherl P, Ernst L, Fuchs H, Gailus-Durner V, Garrett L, Giesert F, Glasl L, Hummel A, Rozman J, de Angelis MH, Vogt-Weisenhorn D, Wurst W, Hölter SM
  
• Crybb2 Mutations Consistently Affect Schizophrenia Endophenotypes in Mice. Mol Neurobiol. 2018 Oct
  Heermann T, Garrett L, Wurst W, Fuchs H, Gailus-Durner V, Hrabě de Angelis M, Graw J, Hölter SM
  
• FoxO Function Is Essential for Maintenance of Autophagic Flux and Neuronal Morphogenesis in Adult Neurogenesis. Neuron. 2018 Sep 19;99(6):1188-1203.e6
  Schäffner I, Minakaki G, Khan MA, Balta EA, Schlötzer-Schrehardt U, Schwarz TJ, Beckervordersandforth R, Winner B, Webb AE, DePinho RA, Paik J, Wurst W, Klucken J, Lie DC