Identifizierung von Zielzellen Aldosteron-induzierter Genotoxizität und Charakterisierung von Aldosteron-Effekten hinsichtlich der Auslösung von Überlebens-Signalwegen in Nierenzellen

• Antragstellerin: Professorin Dr. Nicole Schupp
• Fachliche Zuordnung: Public Health, Gesundheitsbezogene Versorgungsforschung, Sozial- und Arbeitsmedizin
• Förderung: Förderung von 2013 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 230781106

• Erstellungsjahr: 2023

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Die bei Bluthochdruck erhöhten körpereigene Hormonen Angiotensin II und Aldosteron rufen unter anderem in der Niere oxidativen Stress und DNA-Schäden hervor. Da hypertensive Personen auch ein erhöhtes Nierenkrebsrisiko zeigen, könnten die durch die Hormone vermittelten Wirkungen an der Entstehung von Tumoren beteiligt sein. Im vorliegenden Projekt wurde untersucht, in welchen Nierenzellen das Hormon Aldosteron vornehmlich advers wirkt, ob es einen Einfluss auf Teilung und Tod der Nierenzellen hat und ob eine Induktion der antioxidativen Abwehr vor seinen ungünstigen Effekten schützen kann. Die am stärksten durch unerwünschte Wirkungen von Aldosteron betroffenen Zellen waren in der Nierenrinde lokalisiert und konnten in den von uns untersuchten Mäusen als Zellen des distalen Tubulus identifiziert werden, wobei auch Zellen des proximalen Tubulus und des Glomerulus bei höheren Konzentrationen oxidative Schäden aufwiesen. In Zellkulturexperimenten wurde gezeigt, dass Aldosteron Signalwege aktiviert, die dazu führen, dass einerseits Zelltod verhindert und andererseits Zellteilung gefördert wird - zentrale Ereignisse in der Krebsentstehung und -entwicklung. Auch in vivo konnte erhöhte Zellteilung und in manchen Teilen der Niere verminderter Zelltod gefunden werden. Schlüsselfaktoren, die von Aldosteron aktiviert wurden waren die Krebs-fördernden Transkriptionsfaktoren STAT3 und CREB. Die Analyse von Änderungen des Phosphorylierungsstatus von über 30 Proteinen bestätigte Auswirkungen von Aldosteron auf bereits zuvor von uns untersuchte Signalwege und zeigte einen zusätzlichen Signalweg auf, der eine Rolle in der antioxidativen Abwehr der Nierenzellen spielt, die GSK3β/Fyn-Achse. Diese konnten wir als dereguliert in den Nieren Aldosteron-behandelter Tiere finden. Sie könnte die Ursache für das von uns unerwartete Ergebnis sein, dass eine Aktivierung des Regulators der antioxidativen Abwehr, des Transkriptionsfaktors Nrf2, in den Tieren, im Gegensatz zu den durchgeführten in vitro- Versuchen, nicht vor den oxidativen Schäden durch Aldosteron schützen konnte. Eine fehlerhafte Phosphorylierung in diesem Signalweg kann also trotz des Vorliegens eines aktivierten Nrf2 zur Herabregelung der Expression antioxidativer Faktoren führen. Zusammenfassend wurden somit in diesem Projekt die Zielzellen der adversen Aldosteron-Wirkungen identifiziert und die ungünstigen Aldosteron-Effekte auf Zellteilung und -tod sowie auf die antioxidative Abwehr bei chronischen Nierenerkrankungen aufgezeigt. Dies kann bei der zukünftigen Entwicklung von Medikamenten zur Behandlung dieser Krankheiten helfen.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• Aldosterone Activates Transcription Factor Nrf2 in Kidney Cells Both In Vitro and In Vivo. Antioxidants & Redox Signaling, 21(15), 2126-2142.
  Queisser, Nina; Oteiza, Patricia I.; Link, Samuel; Hey, Valentin; Stopper, Helga & Schupp, Nicole
  
• Aldosterone induces fibrosis, oxidative stress and DNA damage in livers of male rats independent of blood pressure changes. Toxicology and Applied Pharmacology, 280(3), 399-407.
  Queisser, Nina; Happ, Kathrin; Link, Samuel; Jahn, Daniel; Zimnol, Anna; Geier, Andreas & Schupp, Nicole
  
• Aldosterone activates the oncogenic signals ERK1/2 and STAT3 via redox‐regulated mechanisms. Molecular Carcinogenesis, 56(8), 1868-1883.
  Queisser, Nina; Schupp, Nicole; Schwarz, Eva; Hartmann, Christina; Mackenzie, Gerardo G. & Oteiza, Patricia I.
  
• Curcumin Ameliorates Kidney Function and Oxidative Stress in Experimental Chronic Kidney Disease. Basic & Clinical Pharmacology & Toxicology, 122(1), 65-73.
  Ali, Badreldin H.; Al‐Salam, Suhail; Al Suleimani, Yousuf; Al Kalbani, Jamila; Al Bahlani, Shadia; Ashique, Mohammed; Manoj, Priyadarsini; Al Dhahli, Buthaina; Al Abri, Nadia; Naser, Heba T.; Yasin, Javed; Nemmar, Abderrahim; Al Za'abi, Mohammed; Hartmann, Christina & Schupp, Nicole
  
• Aldosterone Induces DNA Damage and Activation of Nrf2 Mainly in Tubuli of Mouse Kidneys. International Journal of Molecular Sciences, 21(13), 4679.
  Balhorn, Ronja; Hartmann, Christina & Schupp, Nicole
  
• Nrf2 Activation Does Not Protect from Aldosterone-Induced Kidney Damage in Mice. Antioxidants, 12(3), 777.
  Brinks, Ronja; Wruck, Christoph Jan; Schmitz, Jutta & Schupp, Nicole