Charakterisierung hypoxischer Areale bei höhergradigen Gliomen mittels simultan durchgeführter PET/MRT- Untersuchung

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professorin Dr. Christine Preibisch; Dr. Thomas Pyka, seit 5/2015
• Fachliche Zuordnung: Nuklearmedizin, Strahlentherapie, Strahlenbiologie ; Medizinische Physik, Biomedizinische Technik
• Förderung: Förderung von 2012 bis 2016
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 231164260

• Erstellungsjahr: 2017

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Sauerstoffmangel (Hypoxie) spielt eine wichtige Rolle für das Therapieansprechen und damit für die Prognose von hirneignen Tumoren (Gliomen). Hauptziel des Projekts war deswegen eine umfassende prätherapeutische Charakterisierung von Gliomen, insbesondere im Hinblick auf die Detektion hypoxischer Tumorareale. Zu diesem Zweck wurde an einem kombinierten PET/MRT Scanner ein multimodales Bildgebungsprotokoll etabliert, das die simultane Erfassung intrazellulärer Hypoxie mittels [18F]-FMISO-PET (einem etablierten Hypoxie-Tracer) und einer MRT-basierten Messung der vaskulären Sauerstoffextraktion (MR-rOEF) erlaubte. Zu Beginn des Projekts wurde die sauerstoffsensitive MRT Methode weiterentwickelt, um systematische Fehler durch verfälschte Messungen des zerebralen Blutvolumens (CBV) in Tumorgewebe zu minimieren. In dieser erweiterten Pilotphase wurden MR-rOEF- und Perfusionsdaten simultan zu [18F]-FET PET (einem etablierten klinischen Tumor-Tracer) erhoben. Bei zwölf Patienten mit Verdacht auf höhergradiges Gliom wurde schließlich ein kontrollierter Vergleich von [18F]-FMISO PET und MR-OEF durchgeführt. Dazu wurde ein umfassendes und räumlich registriertes Set an MRT und PET-basierten Parameterkarten erhoben. Im Hinblick auf die Frage, ob MR-rOEF Parameterkarten Hinweise auf hypoxische Tumorbereiche liefern können, wurden umfangreiche Analysen durchgeführt. Neben der häufig verwendeten späten [18F]-FMISO Aufnahme zwischen 120-130 min nach Injektion ([18F]-FMISO120-130min), untersuchten wir eine Hypoxie-spezifische Aufnahmerate ([18F]-FMISO k3), die durch pharmakokinetische Modellierung dynamischer Daten gewonnen wurde. Individuelle Untersuchungen räumlicher Verteilungsmuster zeigten, dass hohe MR-rOEF-Werte vor allem im ödematösem in der Umgebung des Tumors auftraten, während sich Bereiche mit hoher [18F]-FMISO Aufnahme vor allem im aktiven Tumors mit gestörter Blut-Hirn-Schranke konzentrierten, d.h. in Bereichen mit Kontrastmittelaufnahme gemäß T1-gewichteter MRT. Korrelationen von MR-rOEF mit [18F]-FMISO120-130min und [18F]-FMISO k3 lieferten nicht die erwarteten Korrelationen. [18F]-FMISO120-130min korrelierte negativ mit MR-rOEF und positiv mit dem zerebralen Blutfluss (CBF). [18F]-FMISOk3 dagegen zeigte überhaupt keine aussagekräftigen Korrelationen, was zumindest teilweise auf eine mangelnde Stabilität aufgrund des niedrigen SNR bzw. der eingeschränkten Aufnahmedauer zurückzuführen war. Die positive Korrelation von [18F]-FMISO120-130min mit CBF unterstützt die Vermutung, dass die [18F]-FMISO Aufnahme auch nach zwei Stunden noch stark von der Perfusion beeinflusst wird. Nach unseren Ergebnissen zeigen vaskuläre Deoxygenierung, gemäß MR-rOEF, und schwere Gewebehypoxie, gemäß [18F]-FMISO, eine schlechte räumlich Korrelation. Offenbar liefern beide Methoden eher komplementäre Informationen. Da aufgrund der strukturierten Patientenrekrutierung und Datengewinnung ein sehr homogenes Kollektiv an erstdiagnostizierten Gliomen vorliegt, wurden und werden weitere Auswertungen vorgenommen. In einem Unterprojekt beschäftigten wir uns z.B. mit der räumlichen Korrelation der MRT-basierten Perfusions- und [18F]-FET-PET-Daten. Ein weiteres Projekt zeigte den Nutzen multiparametrischer Auswertungen zur prätherapeutischen Bestimmung des Tumorgrades. Aktuell sind noch weitere Auswertungen, insbesondere der dynamischen [18F]-FET PET Daten im Gange, genauso wie die Korrelation mit dem Patienten-Outcome (PFS, OS).

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• Technical considerations on the validity of blood oxygenation level-dependent-based MR assessment of vascular deoxygenation. NMR Biomed. 2014 Jul;27(7):853-62
  Hirsch NM, Toth V, Förschler A, Kooijman H, Zimmer C, Preibisch C
  
• Comparison of different leakage-correction methods for DSC-based CBV measurement in human gliomas. Proc. Intl. Soc. Mag. Reson. Med. 23:3059 (2015)
  Kluge A, Lukas M, Toth V, Förster S, Zimmer C, Preibisch C
  
• Multimodal MRT/PET imaging for characterization of hypoxia in human glioblastoma, Proc. Intl. Soc. Mag. Reson. Med. 23:480 (2015)
  Preibisch C, Lukas M, Kluge A, Keinath S, Tóth V, Shi K, Pyka T, Förster S
  
• Reliability of MR sequences used for attenuation correction in PET/MR. Proc. Intl. Soc. Mag. Reson. Med. 23:3426 (2015)
  Lukas M, Kluge A, Cabello J, Preibisch C, Nekolla S
  
• Analysis of three leakage-correction methods for DSC-based measurement of relative cerebral blood volume with respect to heterogeneity in human gliomas. Magn Reson Imaging. 2016 May;34(4):410-21
  Kluge A, Lukas M, Toth V, Pyka T, Zimmer C, Preibisch C
  
• Characteristics of apparent relative oxygen extraction fraction (rOEF) in human high grade glioma. Proc. Intl. Soc. Mag. Reson. Med. 24: 4189 (2016)
  Preibisch C, Lukas M, Kluge A, Zimmer C, Förster S, Pyka T
  
• Intra- and inter-individual association of FET-PET- and MR-Perfusionparameters in untreated glioma. Proc. Intl. Soc. Mag. Reson. Med. 24:1387 (2016)
  Goettler J, Kluge A, Lukas M, Kaczmarz S, Gempt J, Ringel F, Mustafa M, Schwaiger M, Zimmer C, Foerster S, Preibisch C, Pyka T
  
• Multiparametric MRI-based differentiation of WHO grade II/III glioma and WHO grade IV glioblastoma. Sci Rep. 2016 Oct 14;6:35142
  Wiestler B, Kluge A, Lukas M, Gempt J, Ringel F, Schlegel J, Meyer B, Zimmer C, Förster S, Pyka T, Preibisch C
  
• Characterizing hypoxia in human glioma: A simultaneous multimodal MRI and PET study. NMR in Biomedicine. 2017;e3775
  Christine Preibisch, Kuangyu Shi, Anne Kluge, Mathias Lukas, Benedikt Wiestler, Jens Göttler, Jens Gempt, Florian Ringel, Mohamed Al Jaberi, Jürgen Schlegel, Bernhard Meyer, Claus Zimmer, Thomas Pyka, Stefan Förster
  
• Influence of leakage correction on DSC-based CBV values acquired without and with prebolus in human high-grade glioma. Proc. Intl. Soc. Mag. Reson. Med. 25. (2017)
  Hedderich D, Kluge A, Pyka T, Zimmer C, Kirschke J, Wiestler B, Preibisch C
  
• Intra-lesional spatial correlation of static and dynamic FET-PET parameters with MRI-based cerebral blood volume in patients with untreated glioma. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2017 Mar;44(3):392-397
  Göttler J, Lukas M, Kluge A, Kaczmarz S, Gempt J, Ringel F, Mustafa M, Meyer B, Zimmer C, Schwaiger M, Förster S, Preibisch C, Pyka T