Myeloische Zelldifferenzierung in der ischämischen Neovaskularisierung: Regulation von Monozyten- und Makrophagensubtypen durch die Notch Signaltransduktion und funktionelle Bedeutung für die postnatale Arteriogenese.

• Antragsteller: Professor Dr. Florian P. Limbourg
• Fachliche Zuordnung: Kardiologie, Angiologie
• Förderung: Förderung von 2013 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 233508151

Ischämie verursacht eine Entzündungsreaktion, die Gefäßreparatur und Geweberegeneration zum Ziel hat, jedoch oft in eine chronische Entzündung mit Gewebedestruktion umschlägt. Heterogenität von Monozyten und Makrophagen ist ein Charakteristikum des angeborenen Immunsystems und ein Paradigma für kontext-abhängige Plastizität des myeloischen Systems. Jedoch sind die Linienbeziehungen zwischen Monozyten- und Makrophagensubpopulationen und die molekularen Regulation der Heterogenität nur unzureichend bekannt. Die Notch Signaltransduktion reguliert zellkontakt-abhängig Zelldifferenzierung und ischämische Geweberegeneration durch Interaktion von spezifischen Notch Liganden mit Notch Rezeptoren. Unsere eigenen Vorarbeiten zeigen, daß die Notch Signaltransduktion die Zusammensetzung von Monozytensubpopulationen, aber auch die funktionelle Differenzierung von Makrophagen in der Ischämie reguliert, was die Balance zwischen ischämischer Gewebeheilung und destruktiver Entzündungsreaktion beeinflußt. Wir möchten nun studieren, wie Notch die Differenzierung und Funktion von Monozyten und Makrophagen reguliert. Wir wollen die Linienbeziehungen zwischen Monozytensubsets untersuchen, und die funktionelle Rolle der Notch Signaltransduktion herausarbeiten. Wir werden spezifisch die Hypothese adressieren, daß Monozytensubpopulationen von bestimmten Notch Rezeptoren reguliert werden, wodurch Monozytenkonversion und funktionelle Reifung beeinflußt werden. Wir werden auch untersuchen, ob das vaskuläre Endothel Monozytensubpopulationen oder Makrophagendifferenzierung durch Expression von Notch Liganden steuert, und ob hierbei die Milz ein herausragende Rolle für die Reifung von Monozyten spielt. Wir werden weiterhin die Linienbeziehungen zwischen diskreten Monozytensubsets und ischämischen Makrophagen aufklären, das transkriptionelle Programm während dieses Differenzierungsprozesses beschreiben, und werden den Einfluß von spezifischen Notch Rezeptoren auf diesen Prozeß beleuchten. Durch diese Untersuchungen soll das Verständnis der Regulation von Monozyten- und Makrophagenheterogenität vertieft und die funktionelle Relevanz für die Entstehung und den Verlauf einer Entzündungsreaktion beleuchtet werden. Diese Untersuchungen könnten weiterhin spezifische molekulare Regulatoren und Zellpopulationen identifizieren, welche die ischämische Gewebeheilung wesentlich begünstigen und so zu neuen therapeutischen Ansätzen beitragen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen