Myeloische Zelldifferenzierung in der ischämischen Neovaskularisierung: Regulation von Monozyten- und Makrophagensubtypen durch die Notch Signaltransduktion und funktionelle Bedeutung für die postnatale Arteriogenese.
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Monozyten und Makrophagen sind Immunzellen mit wichtigen Funktionen in Erhaltung und Reparatur von Geweben im Rahmen von Entzündungsprozessen. Eine Vielzahl von Subtypen existiert, jedoch sind die Familienbeziehungen noch nicht gut erforscht und die Details der funktionellen Steuerung weitestgehend unverstanden. Der Notch Signalweg ist ein wichtiger Rezeptor-gesteuerter Signalmechnismus, der Zelldifferenzierung steuert. Wir haben durch Analyse von Mausmodellen zeigen können, daß normale Monozyten sich in einen Monozytensubtyp umwandeln können, welcher das Gefäßsystem patrouilliert und hilft, Verletzungen in der Innenseite von Gefäßen zu schliessen. Dieser Prozess wird als Konversion bezeichnet und durch den Notch2 Rezeptor auf den Zellen reguliert. Dieser Konversionsprozess wird durch das Gefäßsystem über den Notch-Liganden Delta-like 1 (Dll1) gesteuert, der in Zellen der Innenschicht von Blutgefäßen exprimiert wird. In erweiterten Studien wurde auch die Beteiligung von Entzündungszellen und Notch Signalmolekülen für die Blutgefäßregeneration nach Durchblutungsstörung (Ischämie) untersucht. Unsere Untersuchungen zeigten, daß während Ischämie Blutgefäße die Verwandlung von Monozyten in spezialisierte Entzündungszellen (Makrophagen) steuern, die heilende Eigenschaften haben und für die Gewebe- und Gefäßregeneration erssentiell sind. Monozyten verwandeln sich nach Aktivierung des Notch Signalwegs in Makrophagen, welche sich um wachsende Blutgefäße ansammeln. Die Aktivierung der Notch Signaltransduktion hängt wiederum vom Ligand Dll1 ab, der während Ischämie stark in der Innenschicht von Blutgefäßen hochreguliert wird. Diese Arbeiten haben eine neue, bisher unbekannte Rolle von Blutgefäßen in der Regulation von Entzündungprozessen in der ischämischen Geweberegeneration aufgedeckt, was neue Einsichten in die Kommunkiationswege zwischen Geweben und Zellen eröffnet. Sie zeigen auch neue Ansatzmöglichkeiten, um zelltherapeutische Konzepte für Patienten mit ischämischen Gefäßerkrankungen zu testen. Diese Forschungsergebnisse wurden auch einer breiteren Öffentlichkeit mit Interesse an Medizin und Forschung nahegebracht (Meldungen in Ärzte Zeitung, Heilpraxis Net).
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- Regulation of monocyte cell fate by blood vessels mediated by Notch signalling. Nature Communications. 2016;7:12597
Gamrekelashvili J, Giagnorio R, Jussofie J, Soehnlein O, Duchene J, Briseno CG, Ramasamy SK, Krishnasamy K, Limbourg A, Kapanadze T, Ishifune C, Hinkel R, Radtke F, Strobl LJ, Zimber-Strobl U, Napp LC, Bauersachs J, Haller H, Yasutomo K, Kupatt C, Murphy KM, Adams RH, Weber C, Limbourg FP
(Siehe online unter https://doi.org/10.1038/ncomms12597) - Blood vessel control of macrophage maturation promotes arteriogenesis in ischemia. Nature Communications. 2017;8:952
Krishnasamy K, Limbourg A, Kapanadze T, Gamrekelashvili J, Beger C, Häger C, Lozanovski VJ, Falk CS, Napp LC, Bauersachs J, Mack M, Haller H, Weber C, Adams RH, Limbourg FP
(Siehe online unter https://doi.org/10.1038/s41467-017-00953-2) - The chemokine receptor CX3CR1 coordinates monocyte recruitment and endothelial regeneration after arterial injury. EMBO Mol Med. 2018;10:151-159
Getzin T, Krishnasamy K, Gamrekelashvili J, Kapanadze T, Limbourg A, Hager C, Napp LC, Bauersachs J, Haller H, Limbourg FP
