Modulation des dopaminergen und glutamatergen Systems durch Tiefe Hirnstimulation im Ncl. subthalamicus und L-DOPA be ider 6OHDA-Hemiparkinson-Ratte
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Obwohl Tiefe Hirnstimulation (THS) vor allem des subthalamischen Nucleus (STN) die Behandlung von Bewegungsstörungen wie Morbus Parkinson oder essentiellem Tremor revolutioniert hat, sind ihre Wirkmechanismen im Detail nicht gut verstanden. Wir verwendeten ein unilaterales Toxin-induziertes Rattenmodell (6-OHDA Hemiparkinson-Modell), um die therapeutischen Effekte von STN-THS (130 Hz, 60 µs, 30-50 µA) mit der klassischen L-DOPA-Therapie zu vergleichen. Zu Beginn des Projekts wurde die ipsiläsional im STN implantierte Elektrode über ein Kabel angesteuert, später erhielten wir von Medtronic vier implantierbare Stimulatoren, die frei bewegliche Experimente erlaubten. Wir nahmen detaillierte Schrittanalysen vor (Noldus Catwalk), untersuchten die Rekrutierung der betroffenen Vorderpfote (Zylinder-Test) und betrachteten die Hirnaktivität im wachen Ruhezustand ([18F]FDG-PET). Der Grad der einseitigen Dopaminverarmung wurde mit [18F]FDOPA-PET gemessen. Teil I: Kombination von [18F]FDG-PET, [18F]FDOPA-PET und Schrittanalyse (keine Stimulation): Das [18F]FDG-PET zeigte eine subcorticale Asymmetrie des Glucosestoffwechsels mit ipsiläsionalem Hypo- und contraläsionalem Hypermetabolismus. Dieses Muster war umso prominenter, je stärker die einseitige Dopaminverarmung ausgeprägt war. Auch die Laufgeschwindigkeit war in Abhängigkeit von der Schwere der Dopaminverarmung reduziert, was durch eine erhöhte Schwingdauer der contraläsionalen Vorderpfote und eine generelle Verkürzung der Schrittlänge bedingt war. Als kompensatorische Gangveränderung kann die diagonale Gewichtsverlagerung auf die ipsiläsionale Hinterpfote betrachtet werden. Korrelationsanalysen zeigten, dass die einfache Zuordnung "Hypometabolismus = motorische Beeinträchtigung" und "Hypermetabolismus = Kompensation" nicht haltbar ist. Vielmehr tragen beide Phänomene sowohl zur motorischen Beeinträchtigung als auch zur Kompensation bei. Teil II: Einfluss von STN-THS auf die striatale Konnektivität: Ipsiläsionale STN-THS wirkte der oben beschriebenen Asymmetrie des Gehirnstoffwechsels entgegen, indem der Stoffwechsel ipsiläsional erhöht und contraläsional erniedrigt wurde. Besonders ausgeprägt war die Stoffwechselerhöhung im ipsiläsionalen ventralen Striatum. Seedbasierte funktionale Konnektivitätsanalysen auf Basis der [18F]FDG-PET-Aufnahmen zeigten, dass STN-THS die durch die Dopaminverarmung gestörte inter- und intrahemisphärische striatale Konnektivität verbessert. Teil III: Einfluss von STN-THS und L-DOPA auf die Rekrutierung der betroffenen Vorderpfote: Systemische Behandlung mit L-DOPA führte bilateral zu einer Erniedrigung der cerebralen Stoffwechselaktivität. Nur im Cerebellum wurde die Aktivität erhöht. Im Zylindertest zeigte sich eine durch die einseitige Dopaminverarmung verursachte signifikante Einschränkung der contraläsionalen Vorderpfote beim Abstützen an der Zylinderwand. Dieser Effekt wurde durch L-DOPA-Gabe vollständig revidiert. Mit STN-THS konnten nur teilweise Verbesserungen erzielt werden. Dabei war STN-THS umso wirksamer, je stärker die Dopaminverarmung ausgeprägt war. Unsere Ergebnisse zeigen, dass sowohl STN-THS als auch L-DOPA-Gabe den Hirnstoffwechsel und die funktionelle Konnektivität im Hemiparkinson-Rattenmodell auf unterschiedliche Weise verändern. Obwohl STN-THS dem pathologischen Muster in idealer Weise entgegenwirkte, war der therapeutische Effekt auf die betroffene Vorderpfote geringer als nach der Gabe von L-DOPA.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- The functional networks of prepulse inhibition: Neuronal connectivity analysis based on FDG-PET in awake and unrestrained rats. Front Behav Neurosci. (2016) 10:148
Rohleder C, Wiedermann D, Neumaier B, Drzezga A, Timmermann L, Graf R, Leweke FM, Endepols H
(Siehe online unter https://doi.org/10.3389/fnbeh.2016.00148) - Motor impairment and compensation in a hemiparkinsonian rat model: correlation between dopamine depletion severity, cerebral metabolism and gait patterns. EJNMMI Res. (2017) 7:68
Kordys E, Apetz N, Schneider K, Duncan E, Büschbell B, Rohleder C, Sué M, Drzezga A, Neumaier B, Timmermann L, Endepols H
(Siehe online unter https://doi.org/10.1186/s13550-017-0317-9) - Effects of subthalamic deep brain stimulation on striatal functional connectivity in a rat hemiparkinson model. Dis Model Mech 12, dmm039065
Apetz N, Kordys E, Simon M, Mang B, Aswendt M, Wiedermann D, Neumaier B, Drzezga A, Timmermann L, Endepols H
(Siehe online unter https://doi.org/10.1242/dmm.039065) - Towards chronic deep brain stimulation in freely moving hemiparkinsonian rats: Applicability and functionality of a fully implantable stimulation system.
Journal of Neural Engineering, Volume 18, Number 3, 036018.
Apetz N., Paralikar K., Neumaier B., Drzezga A., Wiedermann D., Iyer R., Munns G., Scott E., Timmermann L., Endepols H.
(Siehe online unter https://dx.doi.org/10.1088/1741-2552/abe806)
