Kardial sezerniertes CTRP9: Zelluläre Signalmechanismen, Bedeutung für myokardiales Remodeling, systemische Insulinresistenz und mögliche gentherapeutische Ansatzpunkte.

• Antragsteller: Professor Dr. Jörg Heineke; Professor Dr. Oliver J. Müller
• Fachliche Zuordnung: Kardiologie, Angiologie
• Förderung: Förderung von 2013 bis 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 234125093

Die chronische Herzinsuffizienz ist eine häufige Erkrankung mit hoher Sterblichkeit. Epidemiologische Daten belegen das immer häufigere Vorkommen eines Diabetes mellitus mit Insulinresistenz bei Patienten mit Herzinsuffizienz. Hierbei kann einerseits der Diabetes zur Entstehung einer Kardiomypathie führen, auf der anderen Seite scheint aber eine Herzinsuffizienz auch die Entwicklung eines Diabetes mit Insulinresistenz zu begünstigen. Es wird unter anderem angenommen, dass vom Myokard endokrin ins Blut sezernierte Faktoren die periphere metabolische Aktivität (z.B. im Skelettmuskel) und somit auch die Insulinresistenz beeinflussen können. Bei der Suche nach kardial sezernierten Faktoren identifizierten wir das dem Adiponektin verwandte Glykoprotein CTRP9, welches vor allem im Myokard exprimiert und auch ins Blut abgegeben wird. Interessanterweise kann systemische Überexpression von CTRP9 den Glukoseserumspiegel senken. Wir fanden CTRP9 insbesondere hochreguliert in der kompensierten Hypertrophie, nicht aber im insuffizienten Myokard. Unsere präliminären Daten deuten auf einen potenten, das kardiomyozytäre Wachstum (Hypertrophie) hemmenden Effekt von CTRP9 hin. Kardiale Hypertrophie entsteht sowohl im Rahmen einer diabetischen Kardiomyopathie, wie auch bei systemischer arterieller Hypertonie und gilt als Vorstufe einer Herzinsuffizienz. Wir postulieren daher, dass kardial sezerniertes CTRP9 zum einen die periphere Insulinresistenz bessern kann, zum anderen lokal im Myokard durch Hypertrophiehemmung eine Herzinsuffizienz verhindert. Im Rahmen dieses Antrages wollen wir Rezeptoren, zelluläre Signalmechanismen, Transkriptionsfaktoren und Zielgene von CTRP9 in Kardiomyozyten, Skelettmuskel, Fett- und Leberzellen finden. Weiterhin wollen wir in CTRP9 knock-out Mäusen und durch gentherapeutische kardiale Überexpression von CTRP9 prüfen, ob es Einfluss auf die Insulinresistenz und die myokardialen Umbauprozesse bei Entstehung einer Herzinsuffizienz nach kardialer Druckbelastung oder diabetischer Stoffwechsellage nimmt.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen