Kardial sezerniertes CTRP9: Zelluläre Signalmechanismen, Bedeutung für myokardiales Remodeling, systemische Insulinresistenz und mögliche gentherapeutische Ansatzpunkte.
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Zusammenfassend konnten wir CTRP9 als ein im Herz von Endothelzellen sezerniertes Protein identifizieren, welches initial bei pathologischer Druckbelastung vermehrt im Myokard exprimiert wird und dabei die Entwicklung einer pathologischen Hypertrophie und einer kardialen Dysfunktion fördert. Hierbei wirkt CTRP9 parakrin auf Kardiomyozyten und fördert in diesen Zellen die Aktivierung der prohypertrophen Proteinkinase ERK5, welche ihrerseits den pro-hypertrophen Transkriptionsfaktor GATA4 phosphoryliert. Da GATA4 dabei eigentlich keine kardiale Dysfunktion induziert, könnte es sein, dass ERK5 noch weitere Transkriptionsfaktoren beeinflusst. Aufgrund unserer Ergebnisse könnte man die Inhibierung von CTRP9 als mögliche therapeutischen Ansatzpunkt zum Beispiel bei kardialer Druckbelastung durch Aortenklappenstenose postulieren. Beachtet werden muss hierbei jedoch, dass CTRP9 möglicherweise Kardiomyozyten vor Zelltod schützt (wobei dies für endogenes CTRP9 bisher nicht gezeigt wurde); somit dürfte eine Hemmung von CTRP9 nicht vollständig erfolgen, um eine basale zellprotektive Rolle aufrechtzuerhalten. Momentan führen wir unsere Untersuchungen weiter: So analysieren wir derzeit die Rolle von endogenem und überexprimierten CTRP9 bei der Entwicklung einer diabetischen Kardiomyopathie, wobei wir diesbezüglich eine Hochfettdiät und außerdem db/db Mäuse als Modell nutzen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- C1q-TNF-Related Protein- 9 Promotes Cardiac Hypertrophy and Failure. Circ Res. 2017 Jan 6;120(1):66-77
Appari M, Breitbart A, Brandes F, Szaroszyk M, Froese N, Korf-Klingebiel M, Mohammadi MM, Grund A, Scharf GM, Wang H, Zwadlo C, Fraccarollo D, Schrameck U, Nemer M, Wong GW, Katus HA, Wollert KC, Müller OJ, Bauersachs J, Heineke J
(Siehe online unter https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.116.309398)
