MicroRNAs als Modifikatoren von Therapie-Resistenzen im Ösophaguskarzinom: Einfluss der Modulierung Resistenz-relevanter MicroRNAs und deren direkten Targets auf Chemotherapien

• Antragsteller: Privatdozent Dr. Richard Hummel
• Fachliche Zuordnung: Allgemein- und Viszeralchirurgie
• Förderung: Förderung von 2013 bis 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 234635071

Die schlechte Prognose von Ösophaguskarzinompatienten und das variable Ansprechen auf Chemo-/Radiochemotherapien zeigen die dringende Notwendigkeit auf, neue molekulare Biomarker für die Vorhersage des Therapieerfolges sowie, noch wichtiger, für therapeutische Targets zu entwickeln, um mögliche Therapie-Resistenzen zu überwinden. MicroRNAs sind hierbei äußerst vielversprechende Kandidaten. Wir konnten kürzlich eine microRNA-Datenbank (inklusive potentieller Targets) erstellen, welche Informationen über Erfolgs-Vorhersage und Kontrolle von Chemotherapien im Adeno-/Plattenepithelkarzinom des Ösophagus in-vitro und in-vivo liefern. Weiter konnten wir erste Daten präsentieren, die zeigen, dass eine Modifikation der microRNA-Expression (in diesem Fall von miR-148a) die Sensitivität gegenüber Chemotherapien in beiden Tumor-Subtypen beeinflusst, und dass microRNA Signaturen in menschlichen Tumorbiopsien in der Tat mit dem Ansprechen auf Tumor-Therapien korrelieren. Mit dem vorliegenden Antrag beabsichtigen wir nun, diese Arbeiten fortzuführen und zu untersuchen, ob 9 aus unserer Datenbank ausgewählte microRNAs (let-7e, miR-27b, miR-130a, miR-125a-5p, miR-148a, miR-181b, miR-200b, miR-222, miR-1226) tatsächlich Einfluss auf die zelluläre Sensitivität gegenüber Chemotherapien mit Cisplatin und 5-FU (den beiden gebräuchlichsten Chemotherapeutika bei der Behandlung dieser Malignome) im Adeno- und Plattenepithelkarzinom des Ösophagus haben, und ob diese 9 microRNAs epigenetisch via DNA Methylierung reguliert werden. Zusätzlich wollen wir untersuchen, ob diese 9 microRNAs typische Gene wie beispielsweise KRAS, CYP3A4, MAP4K4 oder andere direkt modulieren und hierdurch relevante genetische Pathways beeinflussen, welche bei Resistenzentwicklungen eine Rolle spielen. Zuletzt zielt das vorliegende Projekt darauf ab, eine bereits initiierte klinische Multicenter-Studie über microRNAs in Tumorbiopsien als Prädiktoren für ein Therapieansprechen in der Klinik zu vervollständigen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Australien
• Beteiligte Personen: Professor Dr. Jörg Haier; Professor David I Watson, Ph.D.