MicroRNAs als Modifikatoren von Therapie-Resistenzen im Ösophaguskarzinom: Einfluss der Modulierung Resistenz-relevanter MicroRNAs und deren direkten Targets auf Chemotherapien
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Das Forschungsprojekt zielte auf eine substantielle Vertiefung der Grundlagen-wissenschaftlichen und klinischen Erkenntnisse zu microRNAs und Chemotherapieresistenzen im Ösophaguskarzinom. Zunächst konnte gezeigt werden, dass die in den Vorversuchen identifizierten spezifischen microRNA Expressionsmuster von Chemotherapie-resistenten Adeno- und Plattenepithelkarzinomzellinien des Ösophagus in der Tat für deren resistente Phänotypen verantwortlich sind. Genauer konnte gezeigt werden, dass 6 von 6 ausgewählten microRNAs aus diesen spezifischen Expressionsmustern allesamt das Ansprechen auf Chemotherapien in multiplen unabhängigen Ösophaguskarzinomzellinien beeinflussten. Weiter konnte gezeigt werden, dass die microRNAs ebenfalls das biologische (aggressive) Potential und die Metastasierungsfähigkeit dieser Tumoren signifikant beeinflussten. Target-Analysen zeigten, dass die Mediation der microRNA-Wirkungen hoch-komplex ist und mehrere Targets in verschiedenen Schlüsselpositionen gleichzeitig reguliert werden. Weiter konnten wir zeigen, dass microRNAs sich auch untereinander beeinflussen und ihre Wirkung gegenseitig verstärken können. Besonders interessant war die Entdeckung, dass microRNAs fast identische Effekte auslösen können, wenn sie in entgegengesetzte Richtungen moduliert werden. Target-Analysen hierzu zeigten, dass dies wahrscheinlich durch ein komplexes Target-Netzwerk zu erklären ist, welches von den einzelnen microRNAs nach Hoch- oder Herunterregulation so moduliert wird, dass der Endeffekt derselbe ist. Auch konnten wir zeigen, dass microRNAs eine relevante Rolle bei der Mediation von Effekten anderer Substanzen wie Protonenpumpeninhibitoren spielen. Abschließend bestätigte die eingeschlossene Klinische Studie eindrücklich, dass microRNAs zur Vorhersage vorn Therapie-Resistenzen dienen können. Weitere aktuell laufende klinische Untersuchungen werden zeigen, wie Tumor und Umgebung in Hinsicht auf Therapieresistenzen und Überleben miteinander kommunizieren.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- Proton pump inhibitors (PPIs) impact on tumour cell survival, metastatic potential and chemotherapy resistance, and affect expression of resistance-relevant miRNAs in esophageal cancer. J Exp Clin Cancer Res. 2014 Sep 1;33:73
Lindner K, Borchardt C, Schöpp M, Bürgers A, Stock C, Hussey DJ, Haier J, Hummel R
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Lindner K, Haier J, Wang Z, Watson DI, Hussey DJ, Hummel R
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Lindner K, Eichelmann AK, Matuszcak C, Hussey DJ, Haier J, Hummel R
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Chiam K, Mayne GC, Watson DI, Woodman RJ, Bright TF, Michael MZ, Karapetis CS, Irvine T, Phillips WA, Hummel R, Wang T, Pimlott LK, Marri S, Astill DS, Ruszkiewicz AR, Thompson SK, Hussey DJ
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Matuszcak C, Lindner K, Eichelmann AK, Hussey DJ, Haier J, Hummel R
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Bolm L, Käsmann L, Paysen A, Karapetis C, Rades D, Wellner UF, Keck T, Watson DI, Hummel R, Hussey DJ
(Siehe online unter https://doi.org/10.21873/anticanres.12588)
