MicroRNAs als Modifikatoren von Therapie-Resistenzen im Ösophaguskarzinom: Einfluss der Modulierung Resistenz-relevanter MicroRNAs und deren direkten Targets auf Chemotherapien
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Das Forschungsprojekt zielte auf eine substantielle Vertiefung der Grundlagen-wissenschaftlichen und klinischen Erkenntnisse zu microRNAs und Chemotherapieresistenzen im Ösophaguskarzinom. Zunächst konnte gezeigt werden, dass die in den Vorversuchen identifizierten spezifischen microRNA Expressionsmuster von Chemotherapie-resistenten Adeno- und Plattenepithelkarzinomzellinien des Ösophagus in der Tat für deren resistente Phänotypen verantwortlich sind. Genauer konnte gezeigt werden, dass 6 von 6 ausgewählten microRNAs aus diesen spezifischen Expressionsmustern allesamt das Ansprechen auf Chemotherapien in multiplen unabhängigen Ösophaguskarzinomzellinien beeinflussten. Weiter konnte gezeigt werden, dass die microRNAs ebenfalls das biologische (aggressive) Potential und die Metastasierungsfähigkeit dieser Tumoren signifikant beeinflussten. Target-Analysen zeigten, dass die Mediation der microRNA-Wirkungen hoch-komplex ist und mehrere Targets in verschiedenen Schlüsselpositionen gleichzeitig reguliert werden. Weiter konnten wir zeigen, dass microRNAs sich auch untereinander beeinflussen und ihre Wirkung gegenseitig verstärken können. Besonders interessant war die Entdeckung, dass microRNAs fast identische Effekte auslösen können, wenn sie in entgegengesetzte Richtungen moduliert werden. Target-Analysen hierzu zeigten, dass dies wahrscheinlich durch ein komplexes Target-Netzwerk zu erklären ist, welches von den einzelnen microRNAs nach Hoch- oder Herunterregulation so moduliert wird, dass der Endeffekt derselbe ist. Auch konnten wir zeigen, dass microRNAs eine relevante Rolle bei der Mediation von Effekten anderer Substanzen wie Protonenpumpeninhibitoren spielen. Abschließend bestätigte die eingeschlossene Klinische Studie eindrücklich, dass microRNAs zur Vorhersage vorn Therapie-Resistenzen dienen können. Weitere aktuell laufende klinische Untersuchungen werden zeigen, wie Tumor und Umgebung in Hinsicht auf Therapieresistenzen und Überleben miteinander kommunizieren.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Proton pump inhibitors (PPIs) impact on tumour cell survival, metastatic potential and chemotherapy resistance, and affect expression of resistance-relevant miRNAs in esophageal cancer. J Exp Clin Cancer Res. 2014 Sep 1;33:73
Lindner K, Borchardt C, Schöpp M, Bürgers A, Stock C, Hussey DJ, Haier J, Hummel R
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Circulating microRNAs: emerging biomarkers for diagnosis and prognosis in patients with gastrointestinal cancers. Clin Sci (Lond). 2015 Jan;128(1):1-15
Lindner K, Haier J, Wang Z, Watson DI, Hussey DJ, Hummel R
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MicroRNAs and Their Impact on Radiotherapy for Cancer. Radiat Res. 2016 Jun;185(6):668-77
Mueller AK, Lindner K, Hummel R, Haier J, Watson DI, Hussey DJ
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miR clusters target cellular functional complexes by defining their degree of regulatory freedom. Cancer Metastasis Rev. 2016 Jun;35(2):289-322
Haier J, Ströse A, Matuszcak C, Hummel R
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Complex Epigenetic Regulation of Chemotherapy Resistance and Biohlogy in Esophageal Squamous Cell Carcinoma via MicroRNAs. Int J Mol Sci. 2018 Feb 7;19(2). pii: E499. Erratum in: Int J Mol Sci. 2019 Feb 20;20(4)
Lindner K, Eichelmann AK, Matuszcak C, Hussey DJ, Haier J, Hummel R
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Complex role of miR-130a-3p and miR-148a-3p balance on drug resistance and tumor biology in esophageal squamous cell carcinoma. Sci Rep. 2018 Dec 3;8(1):17553
Eichelmann AK, Matuszcak C, Lindner K, Haier J, Hussey DJ, Hummel R
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Correction: Complex Epigenetic Regulation of Chemotherapy Resistance and Biology in Esophageal Squamous Cell Carcinoma via MicroRNAs (Int. J. Mol. Sci. 2018, 19, 499). Int J Mol Sci. 2019 Feb 20;20(4). pii: E921
Lindner K, Eichelmann AK, Matuszcak C, Hussey DJ, Haier J, Hummel R
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Identification of microRNA Biomarkers of Response to Neoadjuvant Chemoradiotherapy in Esophageal Adenocarcinoma Using Next Generation Sequencing. Ann Surg Oncol. 2018 Sep;25(9):2731-2738
Chiam K, Mayne GC, Watson DI, Woodman RJ, Bright TF, Michael MZ, Karapetis CS, Irvine T, Phillips WA, Hummel R, Wang T, Pimlott LK, Marri S, Astill DS, Ruszkiewicz AR, Thompson SK, Hussey DJ
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microRNAs: Key regulators of chemotherapy response and metastatic potential via complex control of target pathways in esophageal adenocarcinoma. Surg Oncol. 2018 Sep;27(3):392-401
Matuszcak C, Lindner K, Eichelmann AK, Hussey DJ, Haier J, Hummel R
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Multimodal Anti-tumor Approaches Combined with Immunotherapy to Overcome Tumor Resistance in Esophageal and Gastric Cancer. Anticancer Res. 2018 Jun;38(6):3231-3242
Bolm L, Käsmann L, Paysen A, Karapetis C, Rades D, Wellner UF, Keck T, Watson DI, Hummel R, Hussey DJ
