Differentieller Einfluss auf den Knochenumbau durch Regulatoren der Wnt-abhängigen Signaltransduktion

• Antragsteller: Professor Dr. Thorsten Schinke, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Orthopädie, Unfallchirurgie, rekonstruktive Chirurgie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung von 2013 bis 2017
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 235869912

Seit der Entdeckung aktivierender und inaktivierender Mutationen des Gens LRP5 bei Patienten mit Osteosklerose, bzw. Osteoporose gilt die Wnt-abhängige Signaltransduktion als zentraler Regulationsmechanismus in Knochen-bildenden Osteoblasten. In der Tat gilt Lrp5 als Co-Rezeptor für Liganden der Wnt-Familie sowie als Ansatzpunkt für Antagonisten der Wnt-abhängigen Signaltransduktion. Aufgrund der potentiellen Bedeutung dieser Erkenntnisse im Hinblick auf eine osteoanabole Therapie skelettaler Erkrankungen ist es ein wesentliches Ziel der Grundlagenforschung, die komplexen Interaktionen von Lrp5 an der Zelloberfläche sowie die dadurch regulierten intrazellulären Prozesse im Osteoblasten auf molekularer Ebene zu verstehen. Dies gilt insbesondere für die Frage, welche spezifischen Liganden, Rezeptoren und Antagonisten der Wnt-Signaltransduktion für die Knochenbildung relevant sind, da diese Moleküle ebenso als Anatzpunkte für eine osteoanabole Therapie nutzbar gemacht werden könnten.In unseren eigenen Vorarbeiten konnten wir in diesem Kontext drei wesentliche Erkenntnisse gewinnen: 1) Der Wnt-Rezeptor Fzd9 ist ein positiver Regulator der Knochenbildung. 2) Das Transmembranprotein Krm2, dass als Rezeptor des Wnt-Antagonisten Dkk1 fungiert, ist ein negativer Regulator der Knochenbildung und aktiviert zudem die Osteoklastogenese. 3) Während Krm2 die ß-Catenin-abhängige Wnt-Signaltransduktion hemmt, beeinträchtigt die Defizienz von Fzd9 sogenannte nicht-kanonische Wnt-Signalwege. Um diese potentiell bedeutende Diskrepanz weiterführend aufzuklären, sollen mit dem hier beantragten Projekt genetisch veränderte Mausmodelle generiert und histologisch sowie molekular analysiert werden, wodurch mindestens drei Fragestellungen adressiert werden sollen: 1) Ist Fzd9 ein physiologisch relevanter Interaktionspartner von Lrp5? 2) Welche molekularen Effekte von Krm2 beruhen auf einer Interaktion mit Lrp5? 3) Beruht die Wirkung von Sost, dessen mutationelle Inaktivierung zu Osteosklerose führt, auf einer Antagonisierung der Wnt-Signaltransduktion?

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen