Differentieller Einfluss auf den Knochenumbau durch Regulatoren der Wnt-abhängigen Signaltransduktion

• Antragsteller: Professor Thorsten Schinke, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Orthopädie, Unfallchirurgie, rekonstruktive Chirurgie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung von 2013 bis 2017
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 235869912

• Erstellungsjahr: 2017

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Die Osteoporose ist eine weit verbreitete Erkrankung mit erniedrigter Knochendichte, wodurch es vermehrt zu Knochenbrüchen kommt, die aufgrund der Erkrankung schlecht verheilen. Osteoporose wird verursacht durch eine vermehrte Aktivität Knochen-abbauender Zellen (Osteoklasten) gegenüber Knochen-bildenden Zellen (Osteoblasten). Während die derzeit verfügbaren Therapien auf einer Hemmung der Osteoklasten beruhen, gibt es nur wenige therapeutische Möglichkeiten, die Knochenbildung durch Osteoblasten gezielt zu fördern. Genau deshalb ist es von zentraler Bedeutung in der Grundlagenforschung Mechanismen herauszufinden, welche die Aktivität der Osteoblasten regulieren. Vor diesem Hintergrund war es wichtig, dass in Patienten mit genetischer bedingter Steigerung der Knochenbildung Mutationen in zwei spezifischen Proteinen gefunden wurden. Da es Hinweise dafür gab, dass beide Proteine (Lrp5 und Sklerostin) die Aktivität bestimmter Moleküle (Wnt-Proteine) beeinflussen, war das Ziel dieses Projekts die genaue Untersuchung dieser Prozesse, sowohl am Mausmodell als auch in Zellkultur-Experimenten. Wir konnten erstmals, im Modell-Organismus Maus, zeigen, dass Sklerostin und Lrp5 interagieren, was einen entscheidenden Beitrag zum Verständnis der Osteoblasten-Regulation durch Wnt-Proteine lieferte. Darüber hinaus konnten wir mit Wnt1 eines der 19 bekannten Wnt-Proteine identifizieren, dass sowohl im Menschen, als auch im Mausmodell, die Knochenbildung fördert. Basierend auf den ersten Erkenntnissen, die innerhalb des DFG-geförderten Projekts erzielt wurden, sollen weitere Experimente durchgeführt werden, z.B. bzgl. der potentiellen Interaktion von Wnt1 und Lrp5. Unsere Ergebnisse sind nicht nur für das Verständnis der Knochenumbauprozesse entscheidend, sondern auch klinisch und therapeutisch relevant. So ist es denkbar, dass durch Aktivierung des, noch nicht genau definierten, Wnt1-Rezeptors ein positiven Einfluss auf die Knochenbildung bei osteoporotischen Patienten vermittelt werden könnte. Diese und andere Fragen werden weiterführend untersucht, basierend auf den wichtigen Erkenntnissen des abgeschlossenen Projekts.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• (2017) The Lrp4R1170Q Homozygous Knock-In Mouse Recapitulates the Bone Phenotype of Sclerosteosis in Humans. Journal of bone and mineral research : the official journal of the American Society for Bone and Mineral Research 32 (8) 1739–1749
  Boudin, Eveline; Yorgan, Timur; Fijalkowski, Igor; Sonntag, Stephan; Steenackers, Ellen; Hendrickx, Gretl; Peeters, Silke; Maré, Annelies de; Vervaet, Benjamin; Verhulst, Anja; Mortier, Geert; D'Haese, Patrick; Schinke, Thorsten; van Hul, Wim
  
• Mutations in WNT1 cause different forms of bone fragility. Am J Hum Genet. (2013) 92:565-74
  Keupp K, Beleggia F, Kayserili H, Barnes AM, Steiner M, Semler O, Fischer B, Yigit G, Janda CY, Becker J, Breer S, Altunoglu U, Grünhagen J, Krawitz P, Hecht J, Schinke T, Makareeva E, Lausch E, Cankaya T, Caparrós-Martín JA, Lapunzina P, Temtamy S, Aglan M, Zabel B, Eysel P, Koerber F, Leikin S, Garcia KC, Netzer C, Schönau E, Ruiz-Perez VL, Mundlos S, Amling M, Kornak U, Marini J, Wollnik B
  
• The Wnt serpentine receptor Frizzled-9 regulates new bone formation in fracture healing. PLoS One. (2013) 8:e84232
  Heilmann A, Schinke T, Bindl R, Wehner T, Rapp A, Haffner-Luntzer M, Nemitz C, Liedert A, Amling M, Ignatius A
  
• Osteoblast-specific Krm2 overexpression and Lrp5 deficiency have different effects on fracture healing in mice. PLoS One. (2014) 9:e103250
  Liedert A, Röntgen V, Schinke T, Benisch P, Ebert R, Jakob F, Klein-Hitpass L, Lennerz JK, Amling M, Ignatius A
  
• Relevance of Wnt signaling for osteoanabolic therapy. Mol Cell Ther. (2014), 2:22
  Yorgan TA, Schinke T
  
• The Anti-Osteoanabolic Function of Sclerostin Is Blunted in Mice Carrying a High Bone Mass Mutation of Lrp5. J Bone Miner Res. (2015) 30:1175-83
  Yorgan TA, Peters S, Jeschke A, Benisch P, Jakob F, Amling M, Schinke T
  
• Chronic skin inflammation leads to bone loss by IL-17-mediated inhibition of Wnt signaling in osteoblasts. Sci Transl Med. (2016) 8:330ra37
  Uluçkan Ö, Jimenez M, Karbach S, Jeschke A, Graña O, Keller J, Busse B, Croxford AL, Finzel S, Koenders M, van den Berg W, Schinke T, Amling M, Waisman A, Schett G, Wagner EF