Differential influence on bone remodeling by regulators of Wnt-dependent signal transduction
Cell Biology
Final Report Abstract
Die Osteoporose ist eine weit verbreitete Erkrankung mit erniedrigter Knochendichte, wodurch es vermehrt zu Knochenbrüchen kommt, die aufgrund der Erkrankung schlecht verheilen. Osteoporose wird verursacht durch eine vermehrte Aktivität Knochen-abbauender Zellen (Osteoklasten) gegenüber Knochen-bildenden Zellen (Osteoblasten). Während die derzeit verfügbaren Therapien auf einer Hemmung der Osteoklasten beruhen, gibt es nur wenige therapeutische Möglichkeiten, die Knochenbildung durch Osteoblasten gezielt zu fördern. Genau deshalb ist es von zentraler Bedeutung in der Grundlagenforschung Mechanismen herauszufinden, welche die Aktivität der Osteoblasten regulieren. Vor diesem Hintergrund war es wichtig, dass in Patienten mit genetischer bedingter Steigerung der Knochenbildung Mutationen in zwei spezifischen Proteinen gefunden wurden. Da es Hinweise dafür gab, dass beide Proteine (Lrp5 und Sklerostin) die Aktivität bestimmter Moleküle (Wnt-Proteine) beeinflussen, war das Ziel dieses Projekts die genaue Untersuchung dieser Prozesse, sowohl am Mausmodell als auch in Zellkultur-Experimenten. Wir konnten erstmals, im Modell-Organismus Maus, zeigen, dass Sklerostin und Lrp5 interagieren, was einen entscheidenden Beitrag zum Verständnis der Osteoblasten-Regulation durch Wnt-Proteine lieferte. Darüber hinaus konnten wir mit Wnt1 eines der 19 bekannten Wnt-Proteine identifizieren, dass sowohl im Menschen, als auch im Mausmodell, die Knochenbildung fördert. Basierend auf den ersten Erkenntnissen, die innerhalb des DFG-geförderten Projekts erzielt wurden, sollen weitere Experimente durchgeführt werden, z.B. bzgl. der potentiellen Interaktion von Wnt1 und Lrp5. Unsere Ergebnisse sind nicht nur für das Verständnis der Knochenumbauprozesse entscheidend, sondern auch klinisch und therapeutisch relevant. So ist es denkbar, dass durch Aktivierung des, noch nicht genau definierten, Wnt1-Rezeptors ein positiven Einfluss auf die Knochenbildung bei osteoporotischen Patienten vermittelt werden könnte. Diese und andere Fragen werden weiterführend untersucht, basierend auf den wichtigen Erkenntnissen des abgeschlossenen Projekts.
Publications
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