Der Einfluss von Niereninsuffizienz auf das atherosklerotische Entzündungsinfiltrat
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Die DFG Sachbeihilfe hat es ermöglicht, die beantragten Untersuchungen zur atherosklerotischen Entzündung bei Niereninsuffizienz durchzuführen. In beiden verwendeten Atherosklerosemodellen (Apoe-/- und LDLr-/-) Mäuse führt eine mäßige Einschränkung der GFR zur Ansammlung von mehr myeloiden Phagozyten in der atherosklerotischen Aorta. Insbesondere Zellen, die auch den Antigepräsentationsmarker CD11c tragen, sind vermehrt anzutreffen. Ex vivo mit Multiphotonuntersuchungen der Aorta und in vivo mit T Zellproliferationsstudien zeigten sich Hinweise für eine vermehrte aortale Antigenpräsentation bei Niereninsuffizienz. Für zwei Signalwege, ein T Zellzytokin (IL-17A) und einem Chemokinrezeptor (CX3CR1) haben wir die mechanistische Relevanz für die exzessive atherosklerotische Inflammation bei Niereninsuffizienz nachweisen können. Interessanterweise gibt es für letzteren nun auch schon zeitgleich publizierte humane Daten (CRIC Study), die eine Übertragbarkeit auf den Menschen vermuten lassen. Die Bedeutung des IL-17 Rezeptors auf Funktion und Differenzierung myeloider Phagozyten haben wir vor allem im gemischt-knochenmarkschimären Mausmodell untersucht, in dem sich wildtyp- und gendefiziente Zellen direkt im selben Umfeld vergleichen lassen. Ohne IL-17 Rezeptor A war die Anzahl einer Monozytenpopulation (GR1-low) vermindert, auch entsprechende Gewebszellen waren reduziert. Die hohe Expression des Rezeptors auf Gr1-high Zellen und eine mit zwei unabhängigen Methoden beobachtete geringere Umwandlung in der Gr1-low Subtyp lässt dies einen wahrscheinlichen zugrundeliegenden Mechanismus erscheinen. Die gestellten Fragen haben wir damit beantworten können. Auf die Förderung bauen weitere Untersuchungen zur Inflammationsregulation bei Niereninsuffizienz und Atherosklerose auf. Darüberhinaus haben die Erkenntnisse auch weitere eigene entzündungsbiologische Projekte befördert und erst Ideen zu ihrem Beginn gegeben (s. Literaturverzeichnis).
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- (2017) Macrophage density in early surveillance biopsies predicts future renal transplant function. Kidney international 92 (2) 479–489
Bräsen, Jan Hinrich; Khalifa, Abedalrazag; Schmitz, Jessica; Dai, Wei; Einecke, Gunilla; Schwarz, Anke; Hallensleben, Michael; Schmidt, Bernhard M. W.; Kreipe, Hans H.; Haller, Hermann; Vietinghoff, Sibylle von
(Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.kint.2017.01.029) - (2019) Interleukin 17A in atherosclerosis - Regulation and pathophysiologic effector function. Cytokine 122 154089
Nordlohne, Johannes; Vietinghoff, Sibylle von
(Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.cyto.2017.06.016) - Increased atherosclerotic lesion formation and vascular leukocyte accumulation in renal impairment are mediated by Interleukin 17A. Circ Res. 2013 Sep 27;113(8):965-74
Ge S, Hertel B, Koltsova EK, Sörensen-Zender I, Kielstein JT, Ley K, Haller H, von Vietinghoff S
(Siehe online unter https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.113.301934) - Interleukin 17 receptor A modulates monocyte subsets and macrophage generation in vivo. PLoS One. 2014 Jan 15;9(1):e85461
Ge S, Hertel B, Susnik N, Rong S, Dittrich AM, Schmitt R, Haller H, von Vietinghoff S
(Siehe online unter https://doi.org/10.1371/journal.pone.0085461) - Extracellular vesicles as mediators of vascular inflammation in kidney disease. World J Nephrol. 2016 Mar 6;5(2):125-38
Helmke A, von Vietinghoff S
(Siehe online unter https://doi.org/10.5527/wjn.v5.i2.125) - PKC alpha inhibition prevents peritoneal damage in a mouse model of chronic peritoneal exposure to high glucose dialysate. Kidney international 2016, Jun;89(6):1253-67
Wang L, Balzer M, Rong S, Menne J, von Vietinghoff S, Dong L, Gueler F, Jang MS, Xu G, Hiss M, Haller H, Shushakova N
(Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.kint.2016.01.025) - Surface-bound bovine serum albumin carrier protein as present in recombinant cytokine preparations amplifies T helper 17 cell polarization. Sci Rep. 2016 Nov 3;6:36598
Dong L, Helmke A, Waisman A, Haller H, Pich A, von Vietinghoff S
(Siehe online unter https://doi.org/10.1038/srep36598) - T Cell CX3CR1 Mediates Excess Atherosclerotic Inflammation in Renal Impairment. J Am Soc Nephrol. 2016 Jun;27(6):1753-64
Dong L, Nordlohne J, Ge S, Hertel B, Melk A, Rong S, Haller H, von Vietinghoff S
(Siehe online unter https://doi.org/10.1681/ASN.2015050540)
