The role of renal impairment in atherosclerotic inflammation
Final Report Abstract
Die DFG Sachbeihilfe hat es ermöglicht, die beantragten Untersuchungen zur atherosklerotischen Entzündung bei Niereninsuffizienz durchzuführen. In beiden verwendeten Atherosklerosemodellen (Apoe-/- und LDLr-/-) Mäuse führt eine mäßige Einschränkung der GFR zur Ansammlung von mehr myeloiden Phagozyten in der atherosklerotischen Aorta. Insbesondere Zellen, die auch den Antigepräsentationsmarker CD11c tragen, sind vermehrt anzutreffen. Ex vivo mit Multiphotonuntersuchungen der Aorta und in vivo mit T Zellproliferationsstudien zeigten sich Hinweise für eine vermehrte aortale Antigenpräsentation bei Niereninsuffizienz. Für zwei Signalwege, ein T Zellzytokin (IL-17A) und einem Chemokinrezeptor (CX3CR1) haben wir die mechanistische Relevanz für die exzessive atherosklerotische Inflammation bei Niereninsuffizienz nachweisen können. Interessanterweise gibt es für letzteren nun auch schon zeitgleich publizierte humane Daten (CRIC Study), die eine Übertragbarkeit auf den Menschen vermuten lassen. Die Bedeutung des IL-17 Rezeptors auf Funktion und Differenzierung myeloider Phagozyten haben wir vor allem im gemischt-knochenmarkschimären Mausmodell untersucht, in dem sich wildtyp- und gendefiziente Zellen direkt im selben Umfeld vergleichen lassen. Ohne IL-17 Rezeptor A war die Anzahl einer Monozytenpopulation (GR1-low) vermindert, auch entsprechende Gewebszellen waren reduziert. Die hohe Expression des Rezeptors auf Gr1-high Zellen und eine mit zwei unabhängigen Methoden beobachtete geringere Umwandlung in der Gr1-low Subtyp lässt dies einen wahrscheinlichen zugrundeliegenden Mechanismus erscheinen. Die gestellten Fragen haben wir damit beantworten können. Auf die Förderung bauen weitere Untersuchungen zur Inflammationsregulation bei Niereninsuffizienz und Atherosklerose auf. Darüberhinaus haben die Erkenntnisse auch weitere eigene entzündungsbiologische Projekte befördert und erst Ideen zu ihrem Beginn gegeben (s. Literaturverzeichnis).
Publications
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